供治疗关节病的法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂制造技术

本发明专利技术是关于法呢基（Ｆａｒｎｅｓｙｌ）蛋白质转移酶抑制剂用于制备治疗关节病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、幼稚型关节炎、及痛风的医药组合物的发现。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂用于制备治疗关节病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、幼稚型关节炎、及痛风的医药组合物的发现。在文献“Arthritis and Rheumatism”，40(9)，1997，1636-1643中，Roivanen等人叙述在关节炎的(及在健康的)滑膜中H-酶致癌基因点的突变。在密码子13且不可预料地亦在密码子14中的突变可在患有类风湿性关节炎、骨关节炎及其他关节病的病人的关节炎滑膜中，以及在没有任何接合处疾病的对照滑液中测得。是否突变对接合处疾病的发病原理有任何重要性仍旧未知。WO-97/21701中叙述可抑制法呢基蛋白质转移酶的式(I)、(II)及(III)的(咪唑基-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物的制备、配方及制药性质，及可在生物体内代谢成式(I)化合物的式(II)及(III)中间体。式(I)、(II)及(III)的化合物如下所示 其制药上可接受的酸或碱加成盐及立体异构型式，其中虚线表示一选择键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9，-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3及R16各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基噁唑基；或当处于相邻位置时，R2及R3可一起形成下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自独立为氢、卤素、Ar1、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1- 6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或当处于相邻位置时，R6及R7可一起形成下式的二价基团-O-CH2-O- (c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或下式的基团-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；其中Alk2为C1-6烷二基；R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14为氢、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R19为氢或C1-6烷基；Ar1为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基；及Ar2为苯基或经C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷氧基或卤素取代的苯基。WO-97/16443是关于可抑制法呢基蛋白质转移酶的式(IV)的化合物制备、配方及制药性质，以及可在生物体内代谢成式(IV)化合物的式(V)及(VI)中间体。式(IV)、(V)及(VI)的化合物是如下所示 其制药上可接受的酸或碱加成盐及立体异构型式，其中虚线表示一选择的键；X为氧或硫；R1为氢、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1 -6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9，-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基或经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2及R3各自独立为氢、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基；或当位于相邻位置时，R2及R3可一起形成下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自独立为氢、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种法呢基（Ｆａｒｎｅｓｙｌ）蛋白质转移酶抑制剂于制备治疗关节病的医药组合物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 1998-7-6 98202258.41.至少一种法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂于制备治疗关节病的医药组合物中的用途。2.如权利要求1的用途，其中该法呢基蛋白质转移酶抑制剂是为式(I)化合物，或可于身体内可代谢成式(I)化合物的式(II)或(III)化合物，该化合物是如下所示 其立体异构型式，其制药上可接受的酸或碱加成盐，其中虚线表示一选择键；X为氧或硫；R1为氢，C1-12烷基，Ar1，Ar2C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，吡啶基-C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9、Alk1-S(O)-R9、或-Alk1-S(O)2-R9的基团，其中Alk1为C1-6烷二基，R9为羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或经C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3和R16各自独立为氢、羟基、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、三卤甲基、三卤甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基噁唑基；或当处于相邻位置时，R2及R3可一起形成下式的二价基团-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O- (a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自独立为氢、卤基、Ar1、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自独立为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三卤甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或当处于相邻位置时，R6及R7可一起形成下式的二价基团-O-CH2-O-(c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8为氢、C1-6烷基、氰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、卤素C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或下式的基团-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-O-R13或-Alk2-NR14R15的基团；R11为氢、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12为氢、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羟基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基团；其中Alk2...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW恩德，MLL库尔斯，JPF范沃维，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]