勃起机能障碍治疗剂制造技术

用于勃起机能障碍和女性性功能不全的治疗剂是安全的，该治疗剂无口服给药和直接注射相关的问题，并且该治疗剂显示极好的效果。用于勃起机能障碍和女性性功能不全的鼻内给药、经皮给药或粘膜给药如口腔粘膜给药或阴茎粘膜给药的治疗剂，其特征为它含有至少一种具有环状ＧＭＰ磷酸二酯酶抑制活性的化合物或其盐作为活性组分。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用组合物，该组合物对Ⅴ型磷酸二酯酶(此后缩写为PDE)具有强烈和选择性抑制作用，显示高安全性，并且对于勃起机能障碍和女性性机能障碍的治疗可获得极好的效果。本专利技术进一步涉及药用组合物，不像其它的口服给药，该组合物具有良好的吸收，无首过效应，因此降低了消化系统的副作用并且吸收不受食物的影响，与注射入海绵体(cavernous body)相比该组合物也具有高的临床应用价值，因为它无如阴茎疼痛、勃起延长以及体纤维化，并且可以由患者自己注射，因此减轻患者和医生的负担。
技术介绍
阳痿被定义为男性性交能力的缺乏，更具体地讲，阳痿或勃起功能障碍被定义为阴茎的硬度或勃起持续时间不能足够获得性交的状态。据称在50岁男性中发生率为2-7％，并且有报道随年龄的增加该发生率增加。据推测在日本约有300万勃起功能障碍的患者。其中大部分为精神性的，而非器质性的。人们已知某些药物可以引起阴茎勃起，但是该作用仅在将药物直接注射入阴茎如海绵体中才能获得，或者在将药物输注入尿道后才能获得。目前的治疗是基于将作用于血管的物质注射入海绵体内，人们报道苯氧基苄胺、酚妥拉明、罂粟碱和前列腺素E1衍生物单独或联合可诱导良好的勃起。然而，当将部分此类药物给予海绵体时，产生了阴茎疼痛、勃起延长和体纤维化。而且，在日本由患者自己注射入海绵体内是不允许的，因此该方法是不可行的。人们已知将钾通道开放剂和作用于血管的肠肽注射于海绵体中具有作用，但是由于花费高和安全性问题没有实际应用。海绵体给药的一种替代途径是使用施用于阴茎上的硝酸甘油贴剂。尽管证明该方法有效，但是它对患者及其性伙伴均产生副作用。另一方面，口服给药制剂的有效性较低，几乎没有关于人的控制良好的临床试验报道。最近，有一篇关于口服给予哌嗪即5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮-柠檬酸盐(此后缩写为sildenafil)的临床试验结果的报道，该药物为进行了临床试验的唯一药物(参考Drugs of the Future,第22卷，第138-143页，1977)。然而，人们也报道了副作用如头痛、潮红、消化不良、肌痛和视觉丧失，此外药物吸收入体内易于受到食物的影响。再者，关于鼻内或皮下给药，当将具有血管扩张作用的化合物鼻内给药时，鼻粘膜的充血或肿胀通常导致产生所谓的鼻充血。特别是在长期给药的情况下，有引起鼻细胞粘膜永久破坏的危险，因此人们认为其实际应用比较困难。此外，给予具有血管扩张作用的化合物可能引起皮肤发红。另外，在皮下吸收的情况下，所述药物的吸收通常比较差，因此需要使用药物传递系统，如离子电渗疗法或吸收促进剂，因此皮下给药不常使用。在透粘膜给予的组合物中为那些预期通过口腔或阴茎粘膜吸收给予的组合物。通过经口腔粘膜给予的组合物的通常已知剂型包括如舌下制剂、颊制剂、口腔内崩解制剂、咀嚼片剂、锭剂、凝胶制剂、施用于口腔粘膜上的糊剂和贴剂。口腔内崩解制剂为随口腔中的唾液(少量水)而快速崩解的组合物；由于不用水可以给药，因此口腔内崩解制剂适合于只允许喝少量水的患者以及无服药困难而具有咽下困难的患者。此外，口腔内崩解制剂可以溶解并吸收充分使得它们不受经肝的首过效应的影响，而具有快速作用的可能性。常规的口腔内崩解制剂包括如在未审查公开的日本公开特许公报昭-53/44619中描述的制剂，该制剂将药物溶液铸入开放的基质网状结构如水解明胶或糊精中并随后将其冷冻干燥；具有在未审查公开的日本公开特许公报平-05/271054中描述的孔状结构的制剂，该制剂含有糖类如蔗糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇和四糖；在未审查公开的日本公开特许公报平-05/310558中描述的制剂，该制剂加入了甘露醇和/或乳糖和山梨糖醇颗粒；在国际专利公布号WO 95/20380中描述的制剂，该制剂含有低的可成形性的糖类如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和用高可成形性糖类如麦芽糖、麦芽糖醇、山梨糖醇和低聚糖粒化的木糖醇；在专利号2705787中描述的制剂，该制剂含有溶液热量不超过-60kJ/kg的糖醇，其实例为木糖醇、山梨糖醇、甘露醇或赤藓糖醇；在未审查公开的日本公开特许公报平-09/48726中描述的制剂，该制剂含有糖、糖醇、水溶性聚合物等，实例为葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羟乙基纤维素和聚乙二醇；在未审查公开的日本公开特许公报平-09/71523中描述的制剂，该制剂含有结晶纤维素、低取代度的羟丙基纤维素和润滑剂；在未审查公开的日本公开特许公报平-09/316006中描述的制剂，该制剂含有赤藓糖醇和少量的酸味物质、固体有机酸；以及在日本国内专利公告(kohyo)平-09/502622中描述的制剂，该制剂为含有溶剂、明胶和黄原胶的于盘上冷冻干燥的药物溶液。然而，没有关于口腔内崩解制剂用作勃起机能障碍或女性性机能障碍治疗剂的报道。通过阴茎粘膜给药的组合物的通常剂型包括膏剂、乳油、凝胶剂、胶凝剂等。勃起的机制可以解释如下。因此，当由于眼或耳的性刺激或由于对阴茎的直接刺激导致脑神经中枢兴奋时，通过骨盆神经将这种刺激传递给阴茎的海绵体神经，所述骨盆神经为副交感神经。然后在海绵体中释放乙酰胆碱、作用于血管的肠肽和一氧化氮(此后缩写为NO)，此时螺旋状动脉的形成瓣膜结构的平滑肌产生松弛。由阴茎的回流动脉和深动脉供应的动脉血液立即流入阴茎的海绵体中，此时阴茎海绵体中的内压增加，被作用于血管的肠肽和NO松弛的海绵体小梁堵塞回流(defluxing)的静脉，海绵体腔本身的体积增加。此外，由压力对白膜产生的压力压缩倾斜地通过白膜的静脉，因此扰乱了血液的流出。所以血液被储存于海绵体的腔中，压力使白膜变硬，导致勃起。人们已经阐明NO通过增加环状GMP(此后缩写为cGMP)可以表示静脉和海绵体的松弛状态。然而，人们认为选择性地抑制cGMP分解系统也可以维持cGMP浓度，因此使阴茎勃起。所以，人们预期为特异性催化cGMP的酶的PDE抑制剂为无上述副作用的新的治疗剂。因此，人们认为当抑制PDE时，cGMP增加，可能与治疗有关。目前，人们已经查明至少存在7种PDE同工酶(参考PhysiologicalReviews，第75卷，第725-748页，1995)。其中5种同工酶广泛分布于多种组织中。有两种可以很好地分解cGMP的同工酶，它们是PDEⅠ型(钙调蛋白依赖性PDE)和PDEⅤ型(cGMP-PDE)。另一方面，PDEⅢ型和PDEⅣ型可以分解cAMP,PDEⅡ型对底物无选择性。因此可以容易地作出推断当抑制后三种同工酶时，cAPM增加，从而产生各种副作用如心肌收缩增加、心率增加和系统血压降低。人们特别熟知对PDEⅢ型抑制导致cAMP增加和心肌收缩。尽管有报道当心肌中cGMP增加时，收缩降低，但是PDEⅤ型不分布于心肌中。因此，当选择性抑制PDEⅤ型时，预期对系统血压具有较小的降低作用和对心脏较小的副作用的选择性作用。到目前为止公开的cGMP-PDE抑制剂的实例为欧洲专利公布号463,756或526,004中的吡唑并嘧啶衍生物；日本公开特许公报昭-63/196,585和平-02/88,577、国际专利公布号WO 94/0本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述组合物含有至少一种由下列式（Ⅰ）代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢原子、卤原子、氰基、任选保护的羧基、任选保护的羧甲基、具有１－４个碳原子的烷氧基羰基、氨基 甲酰基、乙酰氨基、３－羧基－１－丙烯基、２－羟基戊氧基、２，２－二乙氧基乙氧基、任选保护的羟基、任选保护的巯基、具有１－４个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰基氧基、具有１－４个碳原子并可以被一个羟基取代的直链或支链烷基、可以被具有１－４个碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、具有１－３个碳原子且可被选自下列的任何基团一取代的烷硫基：羟基、羧基、苯基和吡啶基，或由下式（ⅩⅪ）代表的基团：－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｚ（ⅩⅪ），其中Ｚ选自氢原子、羧基、具有１或２个碳原子且被一个羟基取代的烷氧基、具有１－６个碳原子的烷氧基羰基、被羟甲基或具有１或２个碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、具有１－４个碳原子且被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、被一个具有１或２个碳原子的羧基或烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基（ｍｏｒｐｈｏｌｙｌ）羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、被羟甲基或乙酰氧基甲基或具有１－４个碳原子的烷基或具有１或２个碳原子的烷氧基羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、＊二唑基和４－甲氧基苯氧基；ｎ为１－６；Ｒ↑［２］选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基、任选保护的巯基、任选保护的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选保护的羧基、４－吗啡酚基乙酰基、具有１－４个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、具有１－４个碳原子的直链或支链链烷酰基、具有１－４个碳原子的直链或支链烷基、具有１－３个碳原子且可被选自下列的任何取代基一取代的烷硫基：羟基、羧基、苯基和吡啶基，以及具有１－４个碳原子且可被具有１－４个碳原子的一个烷氧基羰基取代的直链或支链烷氧基；Ｒ↑［３］选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基以及具有１－４个碳原子的直链或支链烷氧基；Ｒ↑［４］选自氢原子、卤原子、任选保护的羧基、苯氧基、苯胺基、Ｎ－甲基苯胺基、４－吗啡酚基羰基、具有１或２个碳原子且可被具有３－６个碳原子的环状烷基取代的烷基、在苯基部分可以被选自下列的任何基团一取代或二取代的苄基：卤原子、羟基、巯基、具有１或２个碳原子的烷氧基、具有１或２个碳原子的烷硫基、具有１－４个碳原子的烷氧基羰基、乙酰氨基...

【技术特征摘要】
JP 1997-11-29 344134/97;US 1997-5-29 09/0004021．治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述组合物含有至少一种由下列式(Ⅰ)代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分 其中R1代表氢原子、卤原子、氰基、任选保护的羧基、任选保护的羧甲基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羟基戊氧基、2,2-二乙氧基乙氧基、任选保护的羟基、任选保护的巯基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰基氧基、具有1-4个碳原子并可以被一个羟基取代的直链或支链烷基、可以被具有1-4个碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、具有1-3个碳原子且可被选自下列的任何基团一取代的烷硫基羟基、羧基、苯基和吡啶基，或由下式(ⅩⅪ)代表的基团-O-(CH2)n-Z(ⅩⅪ)，其中Z选自氢原子、羧基、具有1或2个碳原子且被一个羟基取代的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷氧基羰基、被羟甲基或具有1或2个碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、具有1-4个碳原子且被一个羟基或巯基取代的链烷酰基、被一个具有1或2个碳原子的羧基或烷氧基羰基取代的哌啶基羰基、吗啡酚基(morpholyl)羰基、羟基、巯基、氨基、苯基、被羟甲基或乙酰氧基甲基或具有1-4个碳原子的烷基或具有1或2个碳原子的烷氧基羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基和4-甲氧基苯氧基；n为1-6；R2选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基、任选保护的巯基、任选保护的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选保护的羧基、4-吗啡酚基乙酰基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰氧基、具有1-4个碳原子的直链或支链链烷酰基、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、具有1-3个碳原子且可被选自下列的任何取代基一取代的烷硫基羟基、羧基、苯基和吡啶基，以及具有1-4个碳原子且可被具有1-4个碳原子的一个烷氧基羰基取代的直链或支链烷氧基；R3选自氢原子、卤原子、任选保护的羟基以及具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基；R4选自氢原子、卤原子、任选保护的羧基、苯氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、4-吗啡酚基羰基、具有1或2个碳原子且可被具有3-6个碳原子的环状烷基取代的烷基、在苯基部分可以被选自下列的任何基团一取代或二取代的苄基卤原子、羟基、巯基、具有1或2个碳原子的烷氧基、具有1或2个碳原子的烷硫基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、乙酰氨基、羧基和氨基，可以被具有1-4个碳原子的烷基取代的吡啶基甲基、吗啡酚基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、吲哚基甲基、萘基甲基、苯甲酰基、α-羟基苄基和具有1或2个碳原子的烷氧基羰基；R5代表氢原子或甲基；当R1、R2、R3和R5同时为氢原子时，则R4不为氢原子、苄基、4-二乙氨基苄基或呋喃基甲基。2．治疗女性性功能失调的组合物，其中所述组合物含有至少一种由上述式(Ⅰ)代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。3．权利要求1或2的治疗组合物，其中将所述组合物鼻内给药。4．权利要求1或2的治疗组合物，其中将所述组合物经皮给药。5．权利要求1或2的治疗组合物，其中将所述组合物经粘膜给药。6．权利要求1-5中任何一项的治疗组合物，其中在权利要求1中提到的由式(Ⅰ)代表的化合物为9-溴代-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮及其盐或溶剂化物中的至少一种。7．鼻内给药的组合物，其中所述组合物含有至少一种在权利要求1中提到的式(Ⅰ)代表的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。8．权利要求7的鼻内给药的组合物，其中所述由上述式(Ⅰ)代表的化合物为9-溴代-2-(3-羟基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基)-4H-吡啶并[3,2,1-jk]咔唑-4-酮及其盐或溶剂化物中的至少一种。9．通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述组合物含有至少一种对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物及其盐或溶剂化物作为有效组分。10．根据权利要求9通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为由下面式(ⅩⅩⅤ)代表的化合物及其盐或溶剂化物的至少一种 其中R1为氢原子、C1-3烷基、C3-5环烷基或C1-3全氟烷基；R2选自H、OH、由C1-3烷氧基或C3-6环烷基取代的C1-6烷基和C1-3全氟烷基；R3选自C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-6全氟烷基和(C3-6环烷基)-C1-6烷基；R4与R4所连接的氮原子一起形成选自下列的基团吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和4-N-(R6)-哌嗪基；R5选自H、C1-4烷基、C1-3烷氧基、NR7R8和CONR7R8；R6选自H、C1-6烷基、(C1-3烷氧基)-C2-6烷基、羟基C2-6烷基、(R7R8N)-C2-6烷基、(R7R8NCO)-C1-6烷基、CONR7R8、CSNR7R8和C(NH)NR7R8；且R7和R8各自独立选自H、C1-4烷基、(C1-3烷氧基)-C2-4烷基和羟基C2-4烷基。11．根据权利要求9通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮及其盐中的至少一种。12．根据权利要求9通过鼻内给药治疗勃起机能障碍的组合物，其中所述对环状GMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物为如下提到的化合物及其盐或溶剂化物中的至少一种1)在日本公开特许公报昭-52/100,479中提到的2-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物；2)在日本公开特许公报昭-53/103,497中提到的杂环嘧啶衍生物；3)在日本公开特许公报昭-61/236,778中提到的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的5-取代化合物；4)在日本公开特许公报昭-62/30,796或昭-62/30,782中提到的griseol衍生物；5)在日本公开特许公报昭-63/196,585或平-02/88,577中提到的6-羟基嘌呤衍生物；6)在日本公开特许公报平-02/1,463中提到的KS 506；7)在日本公开特许公报平-01/311,067或平-03/145,466中提到的苯基吡啶酮衍生物；8)在日本公开特许公报平-02/223,580中提到的1,4-二氢吡啶衍生物；9)在日本公开特许公报平-02/42,079或平-02/56,484中提到的缩合嘧啶衍生物；10)在日本公开特许公报平-02/40,388或平-03/261,785中提到的嘧啶并嘧啶衍生物；11)在日本公开特许公报平-02/193,983或国际专利公布号WO93/12,095中提到的喹唑啉酮(quinazolinone)衍生物；12)在日本公开特许公报平-02/295,977或平-02/295,978中提到的苯基嘧啶酮衍生物；13)在国际专利公布号W...

【专利技术属性】
技术研发人员：野津起人，大泽伸雄，中井康博，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]