生物可降解的缓释藻酸酯凝胶制造技术

本发明专利技术涉及使用生物可降解藻酸酯缓释凝胶或颗粒的缓释制剂及其制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及使用生物可降解的藻酸酯凝胶珠和/或缓释凝胶的缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
随着基因和细胞工程技术的进展，在使用蛋白作为治疗药物的领域内，重组蛋白的可用性已有了很大发展。用药物蛋白治疗的许多疾病或病症需要缓释的蛋白水平来获得最有效治疗效果。然而，因为大多数蛋白药物通常具有短的生物半衰期，所以需要频繁给药。这些反复注射是以不同时间间隔进行的，造成了波动的药物水平，给患者带来了严重的身体和经济负担。因为许多病症对控制水平的药物有更好反应，所以需要控制药物的释放以提供更长时间的持续释放。这种缓释药物不仅能给患者提供增强的预防、治疗或诊断作用，而且还能降低给药频率以及整个成本。在给药之间维持人或动物中药物水平的通常尝试包括使用生物可降解的聚合物作为基质来控制药物释放。例如，第1388580号英国专利公开了水凝胶在缓释胰岛素中的应用。US4789550公开了多熔素包衣的藻酸酯微胶囊在递送蛋白中的应用，其中是通过将活细胞封入胶囊而实现的。缓释尝试还使用了以具有相反电荷的离子聚合物环绕的阴离子或阳离子组合物来包封能产生生物活性组分的细胞；US4,744,933。同样，还有人公开了使用多包衣阴离子或阳离子交联聚合物来实现控释；US4690682和US4789516。此外，其它尝试公开了单独使用藻酸酯、或使用用生物可降解聚合物包衣的藻酸酯来控制多肽组合物或其阳离子沉淀物的释放；PCT WO96/00081、PCT WO95/29664和PCT WO96/03116。然而，这些尝试所提供的手段不足以实现所需蛋白药物的持续释放。人们普遍知道，一些生物可降解聚合物例如聚丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide co-glycolide)在体内条件下使用时会表现出高的初始爆发性药物释放；Johnson,O.等人，Nature Med.,2(7):795(1996)。此外，人们普遍知道，当暴露于包封剂时，以常规缓释剂型使用的蛋白可能会变性并失去其生物活性。这种制剂使用了对所选蛋白可能有有害作用的有机溶剂。再者，如下所述，单独使用藻酸酯不能提供有效治疗结果所需的理想的蛋白控制释放。一般来说，藻酸酯是众所周知的、天然的阴离子多糖，它由1,4-相连的-β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸组成；Smidsrod,O.等人，Trends in Biotechnol.,8:71-78(1990)；Aslani,P.等人，J.Microencapsulation,13(5):601-614(1996)。藻酸酯的组成通常从70％甘露糖醛酸和30％古洛糖醛酸到30％甘露糖醛酸和70％古洛糖醛酸变化；上述Smidsrod的文献，藻酸不溶于水，然而其与单价离子形成的盐例如钠盐、钾盐和铵盐是溶于水的；McDowell,R.H.,“藻酸盐特征”(London,Alginate Industries Ltd,4th edition 1977)。已知多价阳离子能与藻酸盐反应并自发形成凝胶。藻酸酯具有很广的应用，例如用作食品添加剂、粘合剂、药物片剂和伤口敷料。还有人建议将藻酸盐用于蛋白分离技术。例如，Gray,C.J.等人在Biotechnology and Bioengineering,31:607-612(1988)中提出，在藻酸锌/藻酸钙凝胶中截留胰岛素来将胰岛素与其它血清蛋白分离开。藻酸酯基质已被充分证实可用作药物递送系统；参见例如US4695463，其中公开了以藻酸酯为基质的口香糖递送系统和药物制剂。藻酸酯珠已用于多种蛋白的控制释放，例如在用聚阳离子包衣的阳离子藻酸酯珠中的肿瘤坏死因子受体；Wee,S.F,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,21:730-31(1994)；包封在藻酸酯珠中的转化生长因子；Puolakkainen,P.A.等人，Gastroenterology,107:1319-1326(1994)；包封在藻酸钙珠中的血管生成因子；Downs,E.C.等人，J.of Cellular Physiology,152:422-429(1992)；包封在脱乙酰壳多糖-藻酸酯微胶囊中的白蛋白；Polk,A.等人，J.Pharmaceutical Sciences,83(2):178-185(1994)；用聚合物包衣的脱乙酰壳多糖-藻酸钙珠；Okhamafe,A.O.等人，J.Microencapsul.,13(5):497-508(1996)；包封在脱乙酰壳多糖-藻酸钙珠中的血红蛋白；Huguet,M.L.等人，J.Applled Polymer Science,51:1427-1432(1994),Huguet,M.L.等人，Process Biochemistry,31:745-751(1996)；和包封在藻酸酯-脱乙酰壳多糖微球中的白细胞介素-2；Liu,L.S.等人，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater,22:542-543(1995)。使用藻酸酯凝胶珠或藻酸酯/钙凝胶珠来包封蛋白的系统的缺点是缺乏任何缓释效果，这是由于蛋白迅速地从藻酸酯珠中释放所致；Liu,L.等人，J.Control.Rel.,43:65-74(1997)。为了防止这种迅速释放，有多种上述系统尝试使用聚阳离子聚合物包衣(例如多熔素、脱乙酰壳多糖)来延迟蛋白藻酸酯珠的释放；参见例如Wheatley,M.A.等人，J.Applied Polymer Science,43:2123-2135(1991)；上文中Wee,S.F.等人的文献；上文中Liu,L.S.等人的文献；Wee,S.F.等人，Controlled Release Society,22:566-567(1995)和上文中Lim，等人的文献。聚阳离子例如多熔素是携带正电荷的聚电解质，其与携带负电荷的藻酸酯分子相互作用以形成在珠表面上起扩散屏障的聚电解质复合物。使用聚阳离子可能会带来问题，这是因为(1)这种制剂可能由于聚阳离子而具有细胞毒性；上文中Huguet,M.L.等人的文献；Zimmermann,Ulrich,Electrophoresis,13:269(1992)；Bergmann,P.等人，ClincialScience,67:35(1984)；(2)聚阳离子易于氧化；(3)具有聚阳离子包衣的珠在体内不易于被侵蚀和增大；(4)这种制剂是通过包括用聚阳离子多熔素多次包衣的费力包衣操作制得的；Padol,等人，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater,2:216(1986)；和(5)蛋白和聚阳离子之间的离子相互作用可导致蛋白活性损失或使蛋白不稳定。Francesco等人的US533668(及其引用文献)中描述了通过不同方法制得的藻酸的全酯和偏酯，以及它们所具有药用特性。其中描述了如何将藻酸酯在医疗-外科应用中用作生物可降解塑性材料；用作多种聚合材料的添加剂；或在多种药物的制备中使用。其中没有描述藻酸酯和藻酸酯水凝胶在缓释制剂中的潜在应用。Nightlinger等人的Proceed.Inter.Symp.Control.R本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓释凝胶组合物，包含：ａ） 亲水性聚合物；ｂ） 生物活性剂；和ｃ） 至少一种结合的多价金属离子，其中所述凝胶是生物可降解的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-5-18 09/080,8321．缓释凝胶组合物，包含a)亲水性聚合物；b)生物活性剂；和c)至少一种结合的多价金属离子，其中所述凝胶是生物可降解的。2．权利要求1的缓释组合物，其中所述结合的多价金属离子是结合和未结合多价金属离子的混合物。3．权利要求1的缓释凝胶，所述凝胶还包含用于稳定生物活性剂或亲水性聚合物的赋形剂。4．权利要求1的组合物，其中所述结合的多价金属离子是选自其乙酸盐、磷酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、氯化物、碳酸盐或氢氧化物的盐。5．权利要求4的组合物，其中所述金属离子选自锰离子、锶离子、铁离子、镁离子、钙离子、钡离子、铜离子、铝离子或锌离子。6．权利要求5的组合物，其中所述金属离子是钙离子。7．权利要求1的组合物，其中所述质子供给体是得自酸来源。8．权利要求7的组合物，其中所述酸来源选自缓冲液、酯、溶解缓慢的酸或内酯。9．权利要求1的组合物，其中所述亲水性聚合物是聚阴离子。10．权利要求1的组合物，其中所述亲水性聚合物是多糖。11．权利要求10的组合物，其中所述多糖是酸性多糖。12．权利要求11的组合物，其中所述多糖是藻酸酯。13．权利要求12的组合物，其中所述藻酸酯包含至少30％的古洛糖醛酸。14．权利要求12的组合物，其中所述藻酸酯占至少0.05％重量。15．权利要求1的组合物，其中所述生物活性剂包括蛋白，并且所述组合物改善了生物利用度。16．权利要求15的组合物，其中蛋白占至少0.001mg/ml。17．权利要求15的组合物，其中所述蛋白选自造血因子、集落刺激因子、抗肥胖因子、生长因子、营养因子、和抗炎因子。18．权利要求15的组合物，其中所述蛋白选自leptin、G-CSF、SCF、BDNF、GDNF、NT3、GM-CSF、IL-1ra、IL2、TNF-bp、MGDF、OPG、干扰素、促红细胞生成素、KGF、胰岛素和它们的类似物或衍生物。19．权利要求1的组合物，其中所述生物活性剂是复合生物活性剂。20．权利要求19的组合物，其中所述复合生物活性剂是沉淀蛋白。21．权利要求20的组合物，其中所述沉淀蛋白是Zn-leptin沉淀。22．制备缓释凝胶组合物的方法，其中所述凝胶是生物可降解的，所述方法包括下述步骤a)将生物活性剂与亲水性聚合物在溶剂中混合以形成第一个混合物；b)将第一个混合物与至少一种结合的多价金属离子混合以形成第二个混合物。23．权利要求22的方法，其中还包括步骤c)将第二个混合物与至少一种能释放结合的多价金属离子的质子供给体混合。24．权利要求22的方法，其中在与质子给体或结合的多价金属离子混合前将第一个混合物浓缩。25．权利要求22的方法，其中所述结合的多价金属离子是选自其乙酸盐、磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、氯化物、碳酸盐或氢氧化物的盐。26．权利要求22的方法，其中所述方法给患者提供了在一定时间内基本上恒定的所述生物活性剂的血液水平。27．权利要求24的组合物，其中所述金属离子选自锰离子、锶离子、铁离子、镁离子、钙离子、钡离子、铜离子、铝离子或锌离子。28．权利要求26的组合物，其中所述金属离子是钙离子。29．权利要求23的组合物，其中所述质子供给体是得自酸来源。30．权利要求28的组合物，其中所述溶解缓慢的酸选自缓冲液、酯、溶解缓慢的酸或内酯。31．权利要求29的组合物，其中所述酸来源是δ-葡萄糖酸内酯。32．权利要求22的组合物，其中所述亲水性聚合物是聚阴离子。33．权利要求22的组合物，其中所述亲水...

【专利技术属性】
技术研发人员：MS戈尔登博格，JH古，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]