新型颗粒制剂制造技术

本发明专利技术提供了可以对动物传递高浓度低亲水性／低亲脂性化合物的载体，其包括以带有生物相容性疏水结构域的化合物与同时具有疏水性和亲水性区域的共轭物混合。所述制剂适于动物的多种应用，特别是可对其施用高浓度的治疗用化合物而没有过多的副作用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供可用于治疗、诊断或其它用途含有高浓度化合物的颗粒。
技术介绍
有潜在效果的化合物的有效使用，需要能够传递含有有效量化合物的组合物，而不产生过多的副作用。有多种可溶解有效量的亲水性和亲脂性化合物，然后有效地进行给药的载体。但是，目前还没有可有效用于低亲水性/低亲脂性化合物，如各种紫杉类化合物、长春花属生物碱类、头孢菌素类和甾族化合物的传递载体。所述其中的一种化合物是紫杉醇(paclitaxel)，该化合物是一种低亲水性/低亲脂性的分子，其在大部分常用的药物载体中不能充分地溶解而制得治疗用的组合物。目前，紫杉醇(Taxol)在cremophor/乙醇载体CremophorEL中使用。但是，该组合物在能够提供治疗有效量紫杉醇的给药浓度下会产生某些不利的副作用，例如，使一些以该组合物给药的患者出现急性毒性(例如参见Straubinger等人的美国专利5,415,869)。例如，Straubinger等人(参见美国专利5,415,869)以紫杉醇对脂质体脂类有限的比例在脂质体中配制紫杉醇。此外，Straubinger的最大紫杉醇浓度(参见摘要)明显低于本专利技术颗粒中所聚集的药物水平。此外，Desai等人(美国专利5,439,686),Wheeler(美国专利5,478,860)和Alkan-Onyuksel等人(《药物研究》(PharmaceuticalRes.)(1994),206～212页)分别在其载体中以化合物载体成分低比例掺入化合物，其浓度也低于本专利技术所提供的载体中可以聚集的化合物浓度。本专利技术提供了用于溶解低亲水性/低亲脂性化合物，例如紫杉醇的载体，从而使形成的组合物可安全地以高剂量化合物给药而不产生过多的副作用。以高比例的化合物其它载体成分掺入化合物的本专利技术颗粒，既不是脂质体，也不是乳液颗粒，以前从未有过记载。专利技术概述本专利技术提供一种由用亲水性/疏水性共轭物包裹的核所组成的颗粒。该核含有低亲水性/低亲脂性化合物，例如紫杉类(taxanes)、长春花属生物碱类、薯司他丁、环状多肽类，例如头孢菌素类、甾族化合物、利福霉素类、丝裂霉素类、博莱霉素类、苯并萘并吡喃酮、双嵌入抗生素、核苷抗生素、吡咯并[1,4]苯并二氮杂单类、大环内酯类，包括大环内酯的抗生素，如哈霉素、双吲哚类生物碱、喜树碱类、依托泊苷类、替尼泊苷类、DNA嵌入剂、抗雌激素类、双(苯并咪唑)类和核苷类，如阿糖腺苷。所述化合物带有生物相容性疏水结构域，例如酰基链、疏水性肽或疏水性聚合物链，它们可以是天然存在于其中的，也可以是通过合成方法连接的。或者，该核可以含有与疏水性结构域共轭后的亲水性化合物，从而使核的组成总体来说是低亲水性的。包裹核心的共轭物含有与生物相容性亲水结构域连接的生物相容性疏水性结构域。共轭物可以是具有疏水性和亲水性结构域的天然或合成的分子，或者可以是疏水性和亲水性结构域的共轭物。适宜的共轭物疏水性结构域包括，例如两亲脂类的酰基链区域，以及疏水性聚合物，例如硅聚合物和疏水性肽。适宜的亲水性结构域包括，例如聚乙二醇、纤维素、亲水性肽、多糖、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酸酯。适宜的亲水性结构域还包括两亲脂类的极性端基；它们通常是带正电荷或带负电荷的，包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸，以及其它脂类，例如磷脂酰乙醇胺，其上连接有有机二元羧酸，例如戊二酸。优选的核化合物是其上连接了10-24个碳的直链饱和酰基链的紫杉类化合物，共轭物疏水性结构域是磷脂酰乙醇胺，共轭物亲水性结构域是亲水性聚合物，如分子量为50～5000的聚乙二醇。首选的核化合物是与12、14或16个碳的直链饱和α碳溴化酰基链连接的紫杉醇，共轭物亲水性结构域是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(“DSPE”)，而共轭物亲水性结构域为分子量2000的聚乙二醇(“PEG2000”)。本专利技术还提供含有悬浮在可药用载体中的所述颗粒的组合物。这些组合物可用于高效率地向动物传递化合物，即以高比例化合物颗粒中其它成分的方式传递化合物。所述传递法的毒性也低于目前可以获得的同种化合物的制剂。所述高效/低毒的制剂可用于向动物，例如人给药，用于治疗、诊断或其它目的，例如，用于治疗各种癌症。从如下的详细描述可以清楚地看出本专利技术的其它特点、目的和优点及其优选的实施方案。附图简述附图说明图1．含有DOPC、DOPE-PEG2000和BrC16-紫杉醇(摩尔比30∶50∶20)的制剂的蔗糖-梯度馏份。X-轴馏份号；Y-轴其中A为样品中存在的总紫杉醇％；B为磷脂浓度(mM)。图2．在不同等渗溶液中稀释的含有DOPC∶DOPE-PEG2000∶BrC16-紫杉醇(10∶10∶80)制剂的浊度。X-轴时间(秒)；Y轴吸收值(800纳米)。空心三角形H2O；细线75mM NaCl；实心方框150mM NaCl；粗线300mM NaCl。图3．制剂在室温下存放的稳定性。X-轴时间(天)；Y-轴评分标准0为+++结晶；1为++结晶；2为+结晶；3为无结晶，但规则形状的颗粒；4为无结晶。A为DOPC∶DOPE-PEG2000∶BrC16-紫杉醇(10∶10∶80)；B为DSPE-PEG2000∶BrC16-紫杉醇，20∶80(实心菱形)或10∶90(方框)；C为DOPC-PEG2000-BrC16-紫杉醇，20∶80(实心菱形)，15∶85(方框)或10∶90(星形)；D:PE-PEG2000∶BrC16-紫杉醇和PE-PEG5000∶BrC16-紫杉醇均为15∶85:DPPE-PEG2000-实心菱形；DOPE-PEG5000-方框；DPPE-PEG5000-x；DMPE-PEG5000-三角形图4．制剂(15∶85)在4℃下于黑暗中存放的稳定性。X-轴制剂陈化时间(天)；Y-轴主观评分(参见上图3中的图标)。A为DOPE-PEG2000∶BrC16-紫杉醇；B为DOPE-PEG5000∶BrC16-紫杉醇；C为DSPE-PEG2000∶BrC16-紫杉醇；D为DMPE-PEG5000∶BrC16紫杉醇；制剂的制备时间X-5天(▲)；X天(◆)；X+15天(□)；X+22天(◇)；E为含BrC16-紫杉醇的制剂(15∶85):DPPE-PEG2000(◆)；DMPE-PEG2000(□)；DSPE-PEG5000(△)；DPPE-PEG5000(x)。图5．制剂在大鼠血浆中保温的稳定性。X-轴时间(小时)。Y轴保留的溴化紫杉醇的百分比。PE-PEG制剂(摩尔比均为15∶85)-■:DSPE-PEG2000；▲:DPPE-PEG2000；:DMPE-PEG2000；◆:DOPEPEG2000；◇:DOPE-PEG5000；□:DSPE-PEG5000；△:DPPE-PEG5000；:DMPE-PEG5000。图6．各种含紫杉醇制剂的光学显微照片，A为DSPE-PEG2000∶紫杉醇(摩尔比80∶20)；B为DSPE-PEG2000∶紫杉醇(80∶20)；C为DOPE-PEG2000∶BrC8-紫杉醇(20∶80)；D为DOPE-PEG2000∶BrC6-紫杉醇(20∶80)；E为DOPE-PEG2000∶BrC14-紫杉醇(20∶80)；F为DOPE-PEG2000∶BrC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种颗粒，其包含：（ａ） 含低亲水性化合物的核；（ｂ） 生物相容性亲水结构域和生物相容性疏水结构域的共轭物，所述共轭物包裹在核周围，其中：低亲水性化合物占所述颗粒的约２０摩尔％至约９９摩尔％；共轭物占所述颗粒的约１摩尔％至约 ８０摩尔％；并且颗粒的直径至少为约１５ｎｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-5-20 60/086,1081．一种颗粒，其包含(a)含低亲水性化合物的核；(b)生物相容性亲水结构域和生物相容性疏水结构域的共轭物，所述共轭物包裹在核周围，其中低亲水性化合物占所述颗粒的约20摩尔％至约99摩尔％；共轭物占所述颗粒的约1摩尔％至约80摩尔％；并且颗粒的直径至少为约15nm。2．权利要求1所述的颗粒，其中的化合物选自紫杉类(taxanes)、长春花属生物碱类、薯司他丁、头孢菌素类、甾族化合物、利福霉素类、丝裂霉素类、博莱霉素类、苯并萘并吡喃酮、双嵌入抗生素、核苷抗生素、吡咯并[1,4]苯并二氮杂类、大环内酯类、双吲哚类生物碱、喜树碱类、依托泊苷类、替尼泊苷类、DNA嵌入剂、抗雌激素类、双(苯并咪唑)类和阿糖腺苷。3．权利要求2所述的颗粒，其中的化合物是紫杉类化合物。4．权利要求3所述的颗粒，其中的紫杉化合物是紫杉醇。5．权利要求1所述的颗粒，其中的低亲水性化合物包括与疏水性结构域共价连接的化合物，所述疏水性结构域选自酰基链、疏水性肽和疏水性聚合物链。6．权利要求5所述的颗粒，其中的疏水性结构域是酰基链。7．权利要求6所述的颗粒，其中的酰基链为如下结构式C(O)CHX1(CH2)n1(CH=CH)n2(CH2)n3(CH=CH)n4(CH2)n5(CH=CH)n6(CH2)n7(CH=CH)n8(CH2)n9CH3，其中n1等于0或是1至21的整数，n3等于0或是1至18的整数，n5等于0或是1至15的整数，n7等于0或是1至12的整数，n9等于0或是1至9的整数，n2、n4、n6和n8彼此独立地等于0或1；n1+2n2+n3+2n4+n5+2n6+n7+2n8+n9的总和是等于3至21的整数；并且X1是H或促进水解的基团。8．权利要求7所述的颗粒，其中的酰基链为如下结构式C(O)CHX1(CH2)n1CH3。9．权利要求8所述的颗粒，其中的酰基链是-C(O)CHX1(CH2)9CH3、-C(O)CHX1(CH2)11CH3或-C(O)CHX1(CH2)13CH3-。10．权利要求9所述的颗粒，其中的X1是促进水解的基团。11．权利要求10所述的颗粒，其中，促进水解的基团选自F、Cl、Br、I、-OC6H4X2和-C(O)X2，其中X2是F、Cl、Br、I、CN、NO2或NH3+。12．权利要求11所述的颗粒，其中，促进水解的基团是Br。13．权利要求1所述的颗粒，其中的低亲水性化合物含有与紫杉醇连接的选自-C(O)CHBr(CH2)9CH3、-C(O)CHBr(CH2)11CH3或-C(O)CHBr(CH2)13CH3的酰基链。14．权利要求1所述的颗粒，其中的共轭物疏水性结构域包括两亲性脂类的酰基链区域。15．权利要求14所述的颗粒，其中的两亲性脂类是磷脂酰乙醇胺。16．权利要求15所述的颗粒，其中的磷脂酰乙醇胺是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。17．权利要求1所述的颗粒，其中的共轭物疏水性结构域是疏水性聚合物。18．权利要求17的化合物，其中的疏水性聚合物是硅聚合物或聚(氧化丙烯)。19．权利要求1所述的颗粒，其中的共轭物亲水性结构域是亲水性聚合...

【专利技术属性】
技术研发人员：W佩尔金斯，X李，D希尔施，E梅休，I阿马德，S阿利，A雅诺夫，
申请(专利权)人：利普索姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]