【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并[2,3d]嘧啶组合物及其应用的制作方法
技术介绍
腺苷是一种常见的多种生理活性调控剂,特别是在心血管和神经系统内。腺苷的作用通过特异性细胞表面受体蛋白调控。腺苷调控多种生理功能,包括镇静,舒张血管,抑制心脏心率和收缩,抑制血小板凝集,刺激糖质新生和抑制脂解。除了其对腺苷酸环化酶的作用,腺苷还可以开放钾通道,减少钙通道流量,和通过受体调控机理抑制和刺激磷酸肌醇翻转(参见例如C.E.Muller和B.Stein“腺苷受体拮抗剂结构和潜在治疗应用”,现代药物设计(Current PharmaceuticalDesign),2:501(1996)和C.E.Muller“A1-腺苷受体拮抗剂”Exp.Opin.Tlzer.Patents 7(5):419(1997))。腺苷受体属于嘌呤受体总科,嘌呤受体总科目前细分为P1(腺苷)和P2(ATP,ADP,和其它核苷)受体。到目前为止从包括人的多个种属克隆了核苷腺苷的四个受体亚型。两个受体亚型(A1和A2a)在纳摩尔范围内对腺菅表现出亲合性,而其它两个己知亚型A2b和A3为低亲合性受体,在低-微摩尔范围内对腺苷表现出亲合性。A1和A3腺苷受体的激活可以抑制腺苷酸环化酶活性,而A2a和A2b的激活可以刺激腺苷酸环化酶。已经研究出一些A1拮抗剂用于治疗认知疾病,肾衰竭,和心律不齐。已发现A2a拮抗剂可以治疗帕金森氏病的患者。特别是考虑到局部传递性能,腺苷受体拮抗剂可以用于治疗变应性炎症和哮喘。可获得的信息(例如,Nyce&Metzger“对于动物模型中哮喘的DNA反义治疗”自然,(1997)385:721- ...
【技术保护点】
一种用于治疗哺乳动物对N-6取代7-脱氮嘌呤响应的疾病的方法,包括对哺乳动物给药治疗有效量的N-6取代7-脱氮嘌呤,以治疗哺乳动物对N-6取代7-脱氮嘌呤响应的疾病。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-6-2 60/087,702;US 1999-3-8 60/123,216;US 11.一种用于治疗哺乳动物对N-6取代7-脱氮嘌呤响应的疾病的方法,包括对哺乳动物给药治疗有效量的N-6取代7-脱氮嘌呤,以治疗哺乳动物对N-6取代7-脱氮嘌呤响应的疾病。2.按照权利要求1的方法,其中所述的对N-6取代7-脱氮嘌呤响应的疾病为一种疾病状态,其中所述疾病状态为由腺苷调控的疾病。3.按照权利要求1的方法,其中所述的N-6取代7-脱氮嘌呤不为N-6苄基或N-6苯乙基取代。4.按照权利要求2的方法,其中所述的疾病状态为中枢神经系统疾病,心血管疾病,肾病,炎性疾病,过敏性疾病,胃肠道疾病,眼部疾病,和呼吸疾病。5.按照权利要求1的方法,其中所述的N-6取代7-脱氮嘌呤具有式Ⅰ的结构 其中R1和R2分别独立为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分,或一起形成取代或未取代的杂环;R3为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分;R4为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分;R5和R6分别独立为卤素原子,氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分,或R4和R5或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环或碳环。6.一种用于调控哺乳动物腺苷受体的方法,包括对哺乳动物给药治疗有效量的N-6取代7-脱氮嘌呤,以调控哺乳动物腺苷受体。7.按照权利要求6的方法,其中所述的腺苷受体为A1、A2、A2a、A2b、或A3。8.按照权利要求6的方法,其中所述的腺苷受体与中枢神经系统疾病,心血管疾病,肾病,炎性疾病,胃肠道疾病,眼部疾病,过敏性疾病,和呼吸疾病有关。9.按照权利要求6的方法,其中所述的N-6取代7-脱氮嘌呤具有式Ⅰ的结构 其中R1和R2分别独立为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分,或一起形成取代或未取代的杂环;R3为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分;R4为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分;和R5和R6分别独立为卤素原子,氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分,或R4和R5或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环或碳环。10.一种用于治疗哺乳动物哮喘的方法,包括对哺乳动物给药治疗有效量的N-6取代7-脱氮嘌呤,以治疗哺乳动物哮喘。11.一种具有式Ⅰ结构的N-6取代7-脱氮嘌呤 其中R1和R2分别独立为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分,或一起形成取代或未取代的杂环,条件是R1和R2不都为氢原子,或R1或R2都不为1-苯基乙基;R3为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分;R4为氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分;和R5和R6分别独立为卤素原子,氢原子,或取代或未取代的烷基、芳基、或烷基芳基部分,或R4和R5或R5和R6一起形成取代或未取代的杂环或碳环,条件是R4不为1-苯基乙基,以及它们药物可接受的盐。12.按照权利要求11的脱氮嘌呤,其中R1为氢原子;R2为取代或未取代的环烷基,取代或未取代的烷基,或R1和R2一起形成取代或未取代的杂环;R3为未取代或取代的芳基;R4为氢原子,和R5和R6分别独立为氢原子或烷基,以及它们药物可接受的盐。13.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R2为取代或未取代的环烷基。14.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R1和R4为氢原子,R3为未取代或取代的苯基,R5和R6分别为烷基。15.按照权利要求14的脱氮嘌呤,其中R2被至少一个羟基取代。16.按照权利要求15的脱氮嘌呤,其中R2为一羟基环戊基。17.按照权利要求15的脱氮嘌呤,其中R2为一羟基环己基。18.按照权利要求14的脱氮嘌呤,其中R2被-NH-C(=O)E取代,其中E为取代或未取代的C1-C4烷基。19.按照权利要求18的脱氮嘌呤,其中E为烷基胺。20.按照权利要求18的脱氮嘌呤,其中E为乙基胺。21.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R1和R2一起形成取代或未取代的杂环。22.按照权利要求21的脱氮嘌呤,其中所述杂环被胺取代。23.按照权利要求21的脱氮嘌呤,其中所述杂环被乙酰氨基取代。24.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R2为-A-NHC(=O)B,其中A为未取代的C1-C4烷基,B为取代或未取代的C1-C4烷基。25.按照权利要求24的脱氮嘌呤,其中R1和R2为氢,R3为未取代或取代的苯基,R5和R6分别为烷基。26.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中A为CH2CH2。27.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中A为CH2CH2CH2。28.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中A为CH2CH2CH2CH2。29.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中B为甲基。30.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中B为氨基烷基。31.按照权利要求30的脱氮嘌呤,其中B为氨基甲基。32.按照权利要求30的脱氮嘌呤,其中B为氨基乙基。33.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中B为烷基氨基。34.按照权利要求33的脱氮嘌呤,其中B为甲基氨基。35.按照权利要求33的脱氮嘌呤,其中B为乙基氨基。36.按照权利要求25的脱氮嘌呤,其中B为取代或未取代的环烷基。37.按照权利要求36的脱氮嘌呤,其中B为环丙基。38.按照权利要求36的脱氮嘌呤,其中B为1-氨基-环丙基。39.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R3为取代或未取代的苯基。40.按照权利要求39的脱氮嘌呤,其中R5和R6分别为烷基。41.按照权利要求40的脱氮嘌呤,其中R3为未取代的苯基。42.按照权利要求40的脱氮嘌呤,其中R3为取代的苯基。43.按照权利要求42的脱氮嘌呤,其中R3为具有至少一个取代基的苯基。44.按照权利要求43的脱氮嘌呤,其中R3为邻-、间-、或对-氯苯基。45.按照权利要求43的脱氮嘌呤,其中R3为邻-、间-、或对-氟苯基。46.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R3为取代或未取代的杂芳基。47.按照权利要求46的脱氮嘌呤,其中R5和R6分别为烷基。48.按照权利要求47的脱氮嘌呤,其中R3为选自吡啶基,嘧啶基,哒嗪基,吡嗪基,吡咯基,三唑基,硫唑基,噁唑基,噁二唑基,呋喃基,亚甲基二氧苯基,和硫代苯基的基团。49.按照权利要求48的脱氮嘌呤,其中R3为2-吡啶基,3-吡啶基或4-吡啶基。50.按照权利要求48的脱氮嘌呤,其中R3为2-嘧啶基或3-嘧啶基。51.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R5和R6分别为氢。52.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中R5和R6分别为甲基。53.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(顺式-3-羟基环戊基)氨基-5,6-二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。54.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(顺式-3-(2-氨基乙酰氧基)环戊基)氨基-5,6-二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶三氟乙酸盐。55.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(3-乙酰氨基)哌啶基-5,6.二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。56.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(2-N’-甲基脲丙基)氨基-5,6-二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。57.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(2-乙酰氨基丁基)氨基-5,6-二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。58.按照权利要求13的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(2-N’-甲基脲丁基)氨基-5,6-二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。59.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述化合物为4-(2-氨基环丙基乙酰氨基乙基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。60.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述脱氮嘌呤为4-(反式-4-羟基环己基)氨基-2-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。61.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述脱氮嘌呤为4-(反式-4-羟基环己基)氨基-2-(3-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。62.按照权利要求12的脱氮嘌呤,其中所述脱氮嘌呤为4-(反式-4-羟基环己基)氨基-2-(4-吡啶基)-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶。63.具有式Ⅱ结构的脱氮嘌呤 其中X为N或CR6;R1和R2分别独立为氢,或取代或未取代的烷氧基、氨基烷基、烷基、芳基、或烷基芳基,或一起形成取代或未取代的杂环,条件是R1和R2不同时为氢;R3为取代或未取代的烷基、芳基烷基、或芳基;R4为氢,或取代或未取代的C1-C6烷基;L为为氢,取代或未取代的烷基,或R4和L一起形成取代或未取代的杂环或碳环;R6为氢,取代或未取代的烷基,或卤素;Q为CH2,O,S,或NR7,其中R7为氢,或取代或未取代的C1-C6烷基;和W为未取代或取代的烷基,环烷基,炔基,芳基,芳基烷基,二芳基,杂芳基,取代羰基,取代硫代羰基,或取代磺酰基;条件是如果R3为吡咯烷基,R4不为甲基。64.按照权利要求58的脱氮嘌呤,具有式Ⅲ的结构 其中Q为CH2,O,S,或NH。65.按照权利要求64的脱氮嘌呤,其中R4为氢,L为氢或甲基,R3为未取代或取代的芳基。66.按照权利要求65的脱氮嘌呤,其中W为取代或未取代的芳基,5-或6-元杂芳基,或二芳基。67.按照权利要求66的脱氮嘌呤,其中W被一个或更多选自下组的取代基取代,包括卤素,羟基,烷氧基,氨基,氨基烷基,氨基羧酰胺,CN,CF3,CO2R8,CONHR8,CONR8R9,SOR8,SO2R8,和SO2NR8R9,其中R8和R9分别独立为氢原子,或取代或未取代的烷基,环烷基,芳基,或芳基烷基。68.按照权利要求66的脱氮嘌呤,其中W为亚甲基二氧苯基。69.按照权利要求66的脱氮嘌呤,其中W为取代或未取代的苯基。70.按照权利要求66的脱氮嘌呤,其中W为取代或未取代的5-元杂芳环。71.按照权利要求66的脱氮嘌呤,其中W选自吡啶基,嘧啶基,哒嗪基,吡嗪基,吡咯基,三唑基,噻唑,噁唑基,噁二唑基,吡唑基,呋喃基,和硫代苯基。72.按照权利要求71的脱氮嘌呤,其中Q为NH,W为3-吡唑,它是未取代的,或被取代或未取代的烷基,环烷基,芳基,或芳基烷基进行N-取代。73.按照权利要求71的脱氮嘌呤,其中Q为氧,W为2-噻唑环,它是未取代的,或被取代或未取代的烷基,环烷基,芳基,或芳基烷基取代。74.按照权利要求66的脱氮嘌呤,其中W为6-元杂芳环。75.按照权利要求74的脱氮嘌呤,其中W选自2-吡啶基,3-吡啶基,和4-吡啶基。76.按照权利要求74的脱氮嘌呤,其中W选自2-嘧啶基,4-嘧啶基,和5-嘧啶基。77.按照权利要求65的脱氮嘌呤,其中W为取代或未取代的烷基,环烷基,炔基,或芳基烷基。78.按照权利要求77的脱氮嘌呤,其中W为炔基。79.按照权利要求78的脱氮嘌呤,其中W被一个或多个选自下组的取代基取代,包括卤素,羟基,取代或未取代的烷基,环烷基,芳基,或芳基烷基,或NHR10,其中R10为氢,或取代或未取代的烷基,环烷基,芳基,或芳基烷基。80.按照权利要求77的脱氮嘌呤,其中W为取代或未取代的环戊基。81.按照权利要求65的脱氮嘌呤,其中W为-(CH2)a-C(=O)Y或-(CH2)a-C(=S)Y,a为0,1,2或3,Y为芳基,烷基,芳基烷基,环烷基,杂芳基,NHR11R12,或者,先决条件是Q为NH,OR13,其中R11,R12,和R13分别独立为氢,或未取代或取代的烷基,芳基,芳基烷基,或环烷基。82.按照权利要求81的脱氮嘌呤,其中a为1。83.按照权利要求81的脱氮嘌呤,其中Y为5-或6-元杂芳环。84.按照权利要求65的脱氮嘌呤,其中W为-(CH2)b-S(O)jY,其中j为1或2,b为0,1,2,或3,Y为芳基,烷基,芳基烷基,环烷基,杂芳基,NHR14R15,或者,先决条件是Q为NH,OR16,其中R14,R15,和R16分别独立为氢,或未取代或取代的烷基,芳基,芳基烷基,或环烷基。85.按照权利要求64的脱氮嘌呤,其中R3选自取代或未取代的苯基,吡啶基,嘧啶基,哒嗪基,吡嗪基,吡咯基,三唑基,硫唑基,噁唑基,噁二唑基,吡唑基,呋喃基,亚甲基二氧苯基,和硫代苯基。86.按照权利要求85的脱氮嘌呤,其中R3为未取代的苯基。87.按照权利要求85的脱氮嘌呤,其中R3为具有至少一个取代基的苯基。88.按照权利要求87的脱氮嘌呤,其中所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基和卤素。89.按照权利要求88的脱氮嘌呤,其中所述取代基为卤素。90.按照权利要求89的脱氮嘌呤,其中R3为邻、间、或对氟苯基。91.按照权利要求89的脱氮嘌呤,其中R3为邻、间、或对氯苯基。92.按照权利要求88的脱氮嘌呤,其中R3为烷基取代的苯基。93.按照权利要求92的脱氮嘌呤,其中R3为甲苯基。94.按照权利要求88的脱氮嘌呤,其中R3为烷氧基取代的苯基。95.按照权利要求94的脱氮嘌呤,其中R3为甲氧苯基。96.按照权利要求85的脱氮嘌呤,其中R3为2-、3-、或4-吡啶基。97.按照权利要求85的脱氮嘌呤,其中R3为2-或3-嘧啶基。98.按照权利要求64的脱氮嘌呤,其中R6为氢或C1-C3烷基。99.按照权利要求98的脱氮嘌呤,其中R6为氢。100.按照权利要求64的脱氮嘌呤,其中R1为氢,R2为取代或未取代的烷基或烷氧基,取代或未取代的烷基胺,芳基胺,烷基芳基胺,取代或未取代的氨基烷基,氨基芳基或氨基烷基芳基,取代或未取代的烷基酰胺,芳基酰胺,或烷基芳基酰胺,取代或未取代的烷基磺酰胺,芳基磺酰胺,或烷基芳基磺酰胺,取代或未取代的烷基脲,芳基脲,或烷基芳基脲,取代或未取代的烷基氨基甲酸酯,芳基氨基甲酸酯,或烷基芳基氨基甲酸酯,或取代或未取代的烷基羧酸,芳基羧酸,或烷基芳基羧酸。101.按照权利要求100的脱氮嘌呤,其中R2为取代或未取代的环烷基。102.按照权利要求101的脱氮嘌呤,其中R2为单或双羟基取代的环己基。103.按照权利要求102的脱氮嘌呤,其中R2为单羟基取代的环己基。104.按照权利要求101的脱氮嘌呤,其中R2为单或双羟基取代的环戊基。105.按照权利要求104的脱氮嘌呤,其中R2为单羟基取代的环戊基。106.按照权利要求104的脱氮嘌呤,其中R2为 其中A为C1-C6烷基,C3-C7环烷基,1-7个原子的链,3-7个原子的环,任选被C1-C6烷基,卤素,羟基,羧基,硫醇,或氨基取代;B为甲基,N(Me)2,N(Et)2,NHMe,NHEt,(CH2)r,NH3+,NH(CH2)r,CH3,(CH2)rNH2,(CH2)r,CHCH3NH2,(CH2)rNHMe,(CH2)rOH,CH2CN,(CH2)mCO2H,CHR18R19,或CHMeOH,其中r为0-2的整数,m为1或2,R18为烷基,R19为NH3+或CO2H,或R18和R19一起形成 其中p为2或3;和R17为C1-C6烷基,C3-C7环烷基,1-7个原子的链,3-7个原子的环,任选被C1-C6烷基,卤素,羟基,羧基,硫醇,或氨基取代。107.按照权利要求106的脱氮嘌呤,其中A为未取代或取代的C1-C6烷基。108.按照权利要求106的脱氮嘌呤,其中B为未取代或取代的C1-C6烷基。109.按照权利要求106的脱氮嘌呤,其中R2为式-A-NHC(=O)B。110.按照权利要求106的脱氮嘌呤,其中A为-CH2CH2-,B为甲基。111.按照权利要求11、12、65或66的脱氮嘌呤,其包括在体内代谢成活性药物的水溶性前体药物。112.按照权利要求111的脱氮嘌呤,其中所述前体药物在体内通过酯酶催化水解代谢。113.按照权利要求111的脱氮嘌呤,其中R2为被-OC(O)(Z)NH2取代的环烷基,其中Z为天然或非天然氨基酸侧链,或它们的类似物,α、β、γ或ω氨基酸,或二肽。1...
【专利技术属性】
技术研发人员:阿林多L卡斯特利亚诺,布里安麦吉本,戴维J威特,
申请(专利权)人:OSI药物公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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