与脱氢表雄酮或衍生物组合的选择性雌激素受体调节剂制造技术

用于易感温血动物包括人，药物治疗和／或预防骨质疏松、乳房癌、高胆固醇血症、高脂血症或动脉粥样硬化的新方法，包括给予选择性雌激素受体调节剂，尤其是具有通式（Ⅰ）的化合物，和选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄－５－烯－３β，１７β－二醇的许多性类固醇前体，和在体内能转化成上述前体之一的化合物。另外，对药物治疗和／或预防骨质疏松症出现，公开了将二膦酸盐与选择性雌激素受体调节剂和／或性类固醇前体联合给予。也包括了用于本发明专利技术活性组分输送和药盒的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于易感温血动物包括人的新联合治疗，来治疗骨质疏松、高胆固醇血症、高脂血症或动脉粥样硬化或减少上述疾病的发病的方法。具体地说，联合包括给予选择性雌激素受体调节剂(SERM)，提高患者的性类固醇前体水平，所述的前体选自脱氢表雄酮(DEHA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和雄-5-烯-3β,17β-二醇(5-DIOL)。本专利技术也涉及用于上述联合(治疗)的药盒和药物组合物。相关领域背景人和一些其它的灵长类动物独特地具有肾上腺，肾上腺分泌大量的前体类固醇硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和脱氢表雄酮，它们转化成雄烯二酮(4-二酮)，然后再转化成活性雄激素和/或雌激素(在周围组织)(Labrie等人，肿瘤学的重要进展，由V.T.de Vita、S.Hellman、S.A.Rosenberg、J.B.Lippincott编辑，Philadelphia,193-217,1985；Labrie,Mol.Cell.Endocrinol,78:C113-C118，1991:Labrie等人，睾丸细胞中的信号传导，Ernst Schering Research FoundationWorkshop.由V.Hansson、F.O.Levy、K.Tasken编辑，Springer-Verlag,Berlin-NewYork(Suppl.2)，第185-218页，1996；Labrie等人，Steroids,62:148-158,1997)。在最近的研究中(Labrie等人，J.C1in.Endocrinol.Metab.,82:2403-2409,1997)，我们发现在20-80岁女性和男性中脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸-DHEA(DHEA-S)、雄-5-烯-3β,17β-二醇(5-二醇)、5-二醇-S、5-二醇脂肪酸酯和雄烯二酮循环水平显著减少。尽管随着衰老女性内源雄激素显著下降，因惧恐心血管病的风险，更年期后女性使用雄激素也十分有限，因为以前的研究表明雄激素有不良的脂肪代谢特性。最近的研究显示，与单用雌激素相比，组合雌激素和雄激素治疗对血清胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL和HDL/LDL比例没有明显的作用(Sherwin等人，Am.J.Obstet.Gynecol.,156:414-419,1987)。与这些观察相一致，我们也指出DHEA(一种主要具有雄激素作用的化合物)对血清脂类显然地无有害作用(Diamond等人，J.Endocrinol.,150:S43-S50,1996)。类似地，用雌二醇+睾丸酮植入治疗6个月后单用雌二醇治疗期间，没有发现胆固醇、其亚组分或甘油三酯的浓度有改变(Burger等人，Br Med.J.Clin.Res.Ed.,294:936-937,1987)。需要指出的是人体研究显示血清DHEA-S与低密度的脂蛋白呈负相关(Parker等人，Science,208:512-514,1980)。最近，发现低血清睾丸酮和DHEA与增加的内脏脂肪(较高心血管风险的参数)之间有关联(Tchernof等人，Metabolism,44:513-519,1995)。5-二醇是通过还原性17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)作用从DHEA生物合成的一种化合物，而且是一种弱雌激素。其与大鼠垂体前叶胞质中的雌激素受体的亲和力比17β-雌二醇(E2)低85倍(Simard和Labrie,J.Steroid Biochem.,26:539-546,1987)，进一步证实了从人子宫肌层和乳房癌组织中得到的同一参数的数据(Kreitmann和Bayard,J.Steroid Biochem.,11:1589-1595,1979；Adams等人，Cancer Res.,41:4720-4926,1981；Poulin和Labrie,Cancer Res.,46:4933-4937,1986)。然而，在成年女性中发现的血浆水平范围内的浓度，5-二醇能提高人乳房肿瘤ZR-75-1细胞的细胞增殖和黄体酮受体水平(Poulin和Labrie,Cancer Res.,46:4933-4937,1986)和增加MCF-7细胞中52kDa糖蛋白的雌激素依赖性合成(Adams等人，Cancer Res.,41:4720-4926,1981)。如上所述，已知随着年龄的增加，血清DHEA、DHEA-S和5-二醇水平下降，而且相应的周围组织中雄激素和雌激素的形成也显著地随着年龄减少。DHEA-S和DHEA分泌改变导致由性类固醇刺激的生化和细胞功能显著的减少。结果，最近已将DHEA和DHEA-S用于治疗各种与性类固醇水平下降和/或失衡相关的病症。骨质疏松，这种影响男性和女性的疾病，也与雄激素和雌激素的减少有关。己知雌激素减少骨骼降解的速率，而雄激素增加骨量。然而，通常用于抗骨质疏松的雌激素代替治疗，需要添加孕激素以中和子宫内膜的增生和由雌激素诱导的患子宫内膜癌的危险。另外，由于认为雌激素和孕激素都增加患乳房癌的危险性(Bardon等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.,60:692-697,1985；Colditz等人，N.Engl.J.Med.,332:1589-1593,1995)，所以只有有限的女性愿意接受雌激素-孕激素代替治疗，而且通常是短期的治疗。一些研究提出在男性中骨质疏松为雄激素缺乏的临床表现(Baran等人，Calcif.Tissue Res.26:103-106,1978；Odell和Swerdloff,West J.Med.124:446-475,1976；Smith和Walker,Calif.Tissue Res.22(Suppl.):225-228,1976)。雄激素治疗，如用癸酸诺龙所观察到的，已发现能增加更年期后女性的脊椎骨矿物质密度(Need等人，Arch.Intern.Med.,149:57-60,1989)。更年期后女性用诺龙治疗能增加骨密度矿物质含量(Need等人，clin.Orthop.225:273-278,1987)。但在50％患者中发现了雄激素副作用。由于几乎现有的所有治疗仅限于减少骨丢失，而用促蛋白合成的类固醇诺龙却发现骨量有增加，所以这些数据是令人感兴趣的。已提出对性腺功能减退的男性可用雄激素来类似的刺激骨形成(Baran等人，Calcif,Tissue Res.26:103,1978)。Labrie等人报道，用DHEA治疗更年期后女性12个月，刺激了骨形成(J.Clin.Endocrinol.82:3498-3505,1997)。DHEA(450mg/kg,b.w.，每周三次)能显著延缓经遗传育种会出现乳房癌的C3H小鼠乳房癌的产生(Schwartz,Cancer Res.39:1129-1132,1979)。另外，在较低血清DHEA水平的男性中发现形成膀胱癌危险性的增加(Gordon等人，CancerRes.51:1366-1369,1991)。美国专利申请U.S.5,550,107涉及易患乳房和子宫内膜癌温血动物的治疗方法，包括用外科手术方法(切除卵巢)或化学方法(用LHRH促效剂，如[D-Trp6,des-Gly-NH210]LHRH乙基酰胺，或拮抗剂)来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗以下疾病：骨质疏松、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、乳房癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、阴道干燥和肌肉量流失，或减少患这些疾病危险性的方法，所述的方法包括提高需要所述治疗或所述减少的患者以下性类固醇前体的水平：脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄－５－烯－３β，１７β－二醇和４－雄烯－３，１７－二酮，还包括给予所述的患者治疗有效剂量的选择性雌激素受体调节剂作为联合治疗的一部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-6-11 09/096,2841．一种治疗以下疾病骨质疏松、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、乳房癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、阴道干燥和肌肉量流失，或减少患这些疾病危险性的方法，所述的方法包括提高需要所述治疗或所述减少的患者以下性类固醇前体的水平脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄-5-烯-3β,17β-二醇和4-雄烯-3,17-二酮，还包括给予所述的患者治疗有效剂量的选择性雌激素受体调节剂作为联合治疗的一部分。2．一种药物组合物，包括a)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；b)至少一种治疗有效剂量的性类固醇前体，该前体选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄-5-烯-3β,17β-二醇、4-雄烯-3,17-二酮和体内能转化成任何上述性类固醇前体的前体药物；和c)至少一种治疗有效剂量的选择性雌激素受体调节剂。3．一种药盒，包括在第一容器中含有至少一种治疗有效剂量的性类固醇前体，选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄-5-烯-3β,17β-二醇、4-雄烯-3,17-二酮和体内能转化成任何上述性类固醇前体的前体药物；还包括在第二容器中含有至少一种治疗有效剂量的选择性雌激素受体调节剂。4．如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括给予治疗有效剂量的双膦酸盐作为联合治疗的一部分。5．如权利要求3所述的药盒，其特征在于，所述的药盒至少还包括另一个容器，以含有至少一种治疗有效剂量的双膦酸盐。6．如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物还包括至少一种治疗有效剂量的双膦酸盐。7．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括给予治疗有效剂量的孕激素。8．上述任一权利要求所述的方法、药物组合物或药盒中，前体都不是4-雄烯-3,17-二酮。9．一种减少患乳房癌危险性的方法，包括给予需要这种减少的患者预防有效剂量的选择性雌激素受体调节剂。10．如权利要求1-9任一所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂的分子式具有以下特征a)两个芳环，被1-2个插入的碳原子隔开，这两个芳环可以是未取代的，也可被被羟基或在体内转化成羟基的基团取代；b)含有芳环和叔胺官能团或其盐的一侧链。11．如权利要求10所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的侧链选自12．如权利要求10所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的两个芳环都是苯基，所述的侧链包括以下部分次甲基、亚甲基、-CO、-O-和-S-、芳环和叔胺官能团或它们的盐。13．如权利要求10所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂选自苯并噻吩衍生物、三苯乙烯衍生物、吲哚衍生物、苯并吡喃衍生物和centchroman衍生物。14．如权利要求10所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂是下式的苯并噻吩衍生物 其中R1和R2分别选自氢、羟基、和在体内能转化成羟基的部分；其中R3和R4分别选自C1-C4烷基，或R3、R4和它们连接的氮一起为以下结构吡咯烷子基、二甲基-1-吡咯烷子基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基和吗啉代；其中A选自-CO-、-CHOH、和-CH2-；其中B选自亚苯基、毗啶亚基和-环C4H2N2-。15．如权利要求14所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂选自雷洛昔芬、LY353381和LY335563。16．如权利要求10所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂是下式的三苯乙烯衍生化合物 其中D是-OCH2CH2N(R3)R4或-CH=CH-COOH，其中R3和R4分别选自C1-C4烷基，或R3、R4和它们连接的氮一起为以下环状结构吡咯烷子基、二甲基-1-吡咯烷子基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基和吗啉代；其中E和K分别选自氢或羟基；其中J是氢或卤素。17．如权利要求1-9任一所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂是它莫西芬、OH-它莫西芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、iodoxifene和GW5638。18．如权利要求10所述的方法、药物组合物或药盒，其特征在于，所述的选择性雌激素受体调节剂是下式的吲哚衍生化合物 其中D选自-OCH2CH2N(R7)R8、-CH=CH-CON(R7)R8、-CC-(CH2)n-N(R7)R8，其中R7和R8分别选自C1-C6烷基，或R7、R8和它们连接的氮一起为以下环状结构吡咯烷子基、二甲基-1-比咯烷子基、甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基和吗啉代、环；其中X选自氢和C1-C6烷基；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分别选自氢、羟基、C1-C6烷基和在体内转化成羟基的...

【专利技术属性】
技术研发人员：F拉布里，
申请(专利权)人：内部研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]