口服液体的粘膜粘附组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种经口腔、口腔用或鼻用的滞留粘膜水性液体药物组合物，包括约２－５０％重量硅石、二氧化钛、粘土和它们的混合物的胶体颗粒，和安全有效量的药物活性剂，选自止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药、感觉器药物和它们的混合物；其中，组合物的沉降体积比大于约０．９０，触发粘度比至少约１．２。本发明专利技术进一步涉及涂覆消化道和鼻粘膜的方法，特别涉及预防或治疗上呼吸道感染症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法，包括给予安全有效量的上述组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服液体的粘膜粘附组合物的制作方法
技术介绍
粘膜粘附(mucoadhesion)是多年来药剂和药物释放领域的科学家极感兴趣的技术。“粘附”指两个物体粘合剂和基质(都以凝聚相形式存在)被界面力作用长时间结合在一起的关系。Patrick R.L.导论见粘附和粘合剂专题论文，第1卷理论(Theory)。R.L.Patrick编，Marcel Dekker Inc.(纽约)，1966,1-7页。“粘合剂”是能通过表面贴合将材料结合在一起的物质。两个材料之间的粘结使系统中的总表面能减少，因为两个游离表面被一个新的表面所代替。“生物粘附”指至少一个表面是生物源的。当表面是被附着的粘液层覆盖的一种粘膜上皮，如胃肠道、鼻通道或阴道腔的内部时，使用术语“粘膜粘附”。粘膜粘附材料用于各个场合，特别是用于药物组合物。粘膜粘附药物组合物可用来提供延长和改善的涂复和对口腔、食道、口咽和/或胃部的保护，以抑制刺激和/或加速炎症或损伤组织的愈合。此外，缓释或延长的涂复提供了以较高的浓度向粘膜组织释放治疗剂的基质，以便更有效、副作用更低和/或缓释活性剂。本专利技术组合物或直接涂敷于粘膜，或作为口服液体悬浮剂进行给药。因此，人们很需要能成功地和真正地粘附于胃肠道粘膜的理想制剂。事实上，所有现有技术的粘膜粘附系统都需要聚合物以提供粘膜粘附的益处。例如，美国专利5,458,879,Singh等，1995年10月17日颁布，揭示了固体可溶的口服药物粘膜粘附赋形剂组合物，包括约0.05-20％水溶性的粘膜粘附聚合物，所述聚合物选自聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、羟乙基乙基纤维素、羟乙基纤维素和脱乙酰壳多糖，和它们的混合物，优选地也包括一种或多种活性药物，特别是咳嗽/感冒药物，浓度为约0.01-50％。其它揭示粘膜粘附聚合物系统的参考资料包括EP526,862,Esposito等，2/14/96公开，Vectorpharma；WO91/06289,Sanvordeker等，5/16/91公开，Watson实验室；美国专利3,352,752,Puetzer等，11/14/67颁布；WO92/21325,Fouche,12/10/92公开，Union Metropolltaine；美国专利5,225,196,Robinson,7/6/93颁布；Columbia实验室WO92/09286,Davis等，6/11/92公开，Beecham GroupPLC；美国专利4,427,681,Munshi等，1/24/84颁布，RVI；WO96/20696,Ruddy等，7/11/96公开，Eastman Kodak；美国专利5,858,108,Ruddy等，12/17/96颁布，Nanosystems；EP062,578,Bodin等，6/20/84公开，Human-Pharm实验室；WO92/12600,Meignant,4/10/97公开。本专利技术者令人惊奇地发现，特定的药用材料(二氧化钛、硅石和/或粘土)提供了粘膜粘附作用。当水性胶体的分散液与活性药物以特定比例配制，并呈可流动液体形式时，这些材料能与糖蛋白，特别是粘蛋白相互作用，转化为粘稠的凝胶，变成有效的粘膜粘附系统。即使在制剂不含任何前面认为是粘膜粘附剂，如聚合物的任何材料时也会发生该粘合。本专利技术的这些制剂提供了延长和改善的涂复和对口腔、食道、口咽和/或胃部的保护，以缓解刺激、疼痛和与胃肠道疾病和诸如咽喉炎(“喉咙痛”)和其它上呼吸道感染/疾病/刺激有关的不适。此外，这些制剂可提供一种基质来更密切、浓缩地输送活性组份并持久地与受刺激部位接触。专利技术概述本专利技术涉及一种滞留粘膜的药物水性液体组合物，包括(a)约2-50％组合物重量的胶体颗粒，所述的胶体颗粒选自硅石、二氧化钛、粘土和它们的混合物；和(b)安全有效量的活性药物，选自止痛剂、减充血剂、化痰药、止咳药、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物(sensory agent)、口腔护理剂、各种的呼吸道药物、胃肠道药物和它们的混合物；其中组合物的沉降体积比大于约0.90，其中组合物的触发(triggered)粘度比至少约1.2。本专利技术进一步涉及涂覆消化道(鼻腔、口腔、食道、胃部和小肠)的方法，特别是预防或治疗上呼吸道感染症状或上呼吸道组织刺激或损伤的方法，包括给予安全有效量的上述组合物。除非特别指出，本文中所有的百分数和比率以重量为基，所有的测定在室温下进行。本文使用的“ml”指毫升，“mm”指毫米，“nm”指纳米。附图简述附图是理想的流变图(rheogram)，它用来显示本专利技术中使用的许多术语和概念。附图是施加的剪切应力的对数对粘度对数作图得到的图。A代表0剪切粘度。B代表屈服应力，C代表高剪切粘度。专利技术详述附图以施加的剪切应力的对数对粘度的对数作图。该附图代表在控制应力的流变计里试验粘稠的剪切稀化液体材料得到的代表性流变图。在应力斜坡试验(在室温或体温下进行)中，根据实验对象，将最初的极低剪切应力施加于样品，逐渐但连续地增加剪切应力，测定得出的样品剪切速率。附图用来定义液体材料，特别是本文要求的剪切稀化液体的粘度和流动性质的有关术语。本文使用的术语“剪切稀化”指施加的剪切很低时有较高粘度的液体。在较高剪切力下，剪切稀化的液体有较低的粘度。高剪切应力下的剪切稀化组合物的低粘度特性被称为“高剪切粘度”C。当试验中施加的开始的低剪切应力使液体里的结构基本不受干扰时，组合物的粘度没有很大程度的改变。但是，当剪切应力增加时，剪切速率(流动)会不成比例地增加，因为液体的内部结构被破坏了，相应的是粘度减少。刚开始快速流动时施加到液体上的应力被称为“屈服应力”(或塑变值)B。零剪切粘度A是液体制剂的内部结构的一个量度，为施加低于屈服应力的应力时的粘度。零剪切粘度可通过使用灵敏的、受控制的应力流变计通过蠕变柔量方法来准确地测定。该方法如“流变学和流变测定法实践入门(A PracticalApproach to Rheology and Rheometry”,Gebhard Schramm,1994)107页所述，在此并入本文供参考。约0.9毫升体积液体样品被放在流变计(Haake RS150)的平板上，35毫米、4°角度锥形侧链测量传感器降到测定位置。约20秒的平衡剪切施加约10-20秒；然后2分钟不施加任何应力。在2分钟末，施加瞬时应力，并在5分钟里保持恒定。该蠕变应力必须低于屈服应力。这样得到了以样品里产生的应变作为y轴对x轴上施加的蠕变应力的时间的图。该图显示，在试验开始时应变瞬间增大较大，在一段时间的曲线之后显示，应变随时间以直线成比例地增长。该应变-时间直线计算得到的斜率去除施加的蠕苄应力，得到粘度。只要蠕变应力低于液体的屈服应力，则该方法测定的粘度是零剪切粘度A。本专利技术的胶体悬浮液具有高的零剪切粘度。本文组合物的零剪切粘度高于约2000帕斯卡.秒，优选地大于约7500帕斯卡秒，更优选地高于约25000帕斯卡秒。用于本文的其它术语的定义如下。另外，用于本
的术语以及一般概念在“胶体和界面科学语言(The Language of Colloid and Interf本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经口腔或口腔用的粘液保留的水性液体药物组合物，包括：（ａ）约２－５０％组合物重量的硅石胶体颗粒；和（ｂ）安全有效量的活性药物，选自胃肠道药物、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物、口腔 护理剂、各种呼吸道药剂和它们的混合物；其中，４８小时后测量，组合物的沉降体积比大于约０．９０，触发粘度比至少约１．２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-8-24 60/097,6461．一种经口腔或口腔用的粘液保留的水性液体药物组合物，包括(a)约2-50％组合物重量的硅石胶体颗粒；和(b)安全有效量的活性药物，选自胃肠道药物、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药、支气管扩张剂、局部麻醉剂、感觉器药物、口腔护理剂、各种呼吸道药剂和它们的混合物；其中，48小时后测量，组合物的沉降体积比大于约0.90，触发粘度比至少约1.2。2．根据权利要求1所述的组合物，其中组合物在给药前不进一步用任何液体稀释，硅石的水平占组合物的约3-15％重量。3．根据权利要求1所述的组合物，其中，在约48小时后测定，组合物的沉降体积比大于约0.95。4．根据权利要求3所述的组合物，其中，在约48小时后测定，组合物的沉降体积比大于约0.98。5．根据权利要求1所述的组合物，其中组合物的触发粘度比至少约1.4。6．根据权利要求5所述的组合物，其中组合物的触发粘度比至少约1.5。7．根据权利要求6所述的组合物，其中硅石的平均粒径低于约1微米。8．根据权利要求1所述的组合物，其中组合物的零剪切粘度大于约2,000帕斯卡秒。9．根据权利要求8所述的组合物，其中组合物的零剪切粘度大于约7500帕斯卡秒。10．根据权利要求7所述的组合物，其中硅石是二氧化硅。11．根据权利要求10所述的组合物，其中二氧化硅选自火成二氧化硅、沉淀二氧化硅、凝集的二氧化硅和凝胶的二氧化硅。12．根据权利要求1所述的组合物，它还包括0.005-3％柠檬酸或其盐。13．一种鼻用、滞留粘膜的水性液体药物组合物，包括(a)约2-50％重量硅石胶体颗粒；和(b)安全有效量的活性药物，选自胃肠道药物、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗组胺药...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ多布罗希，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]