抗寄生虫青蒿素衍生物(内过氧化物)制造技术

本发明专利技术涉及某些通式（Ⅰ）的Ｃ－１０取代的青蒿素衍生物治疗和／或预防由寄生虫感染所引起的疾病的用途、某些新的Ｃ－１０取代的青蒿素衍生物、其制备方法以及含有这些Ｃ－１０取代的衍生物的药用组合物。这些化合物在治疗疟疾、新孢子虫病和球虫病中特别有效。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及应用某些C-10取代的青蒿素衍生物治疗和/或预防由寄生虫感染所引起的疾病、某些新的C-10取代的青蒿素衍生物、其制备方法以及含有这些C-10取代的衍生物的药用组合物。疟疾是当今世界上最主要的人体寄生虫病。每年全世界大约有270,000,000人感染疟疾，约有2,000,000人死于该病。寄生虫通过在被感染的红细胞表面上表达变种抗原而产生复杂的存活机理的能力，使得寄生虫能够避免宿主免疫响应对这些抗原的破坏作用。另外，疟疾感染加速的原因是由于恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的抗氯喹株和其它多种抗药性株的传播引起的。在动物保健领域内，寄生虫病是一主要问题，尤其是主要与疟疾有关的那些疾病。例如，新孢子虫病(neosporosis)是用于说明由动物中新孢子虫(Neospora)各种寄生虫(尤其是犬新孢子虫(Neosporacaninum))所引起的疾病的术语。新孢子虫感染主要发生在狗、牛、羊、山羊和马中。各种新孢子虫(包括犬新孢子虫)最终的宿主是未知的，另外，寄生虫的完整演变过程也是不清楚的。但是，已经清楚无性繁殖期，即裂体生殖，和单细胞速殖子/慢殖子阶段的行为。速殖子是在称之为胞内生殖的细胞内生殖后形成的大小约为3-7x1-5mm的感染的单细胞寄生虫期。通过速殖子的繁殖优选在细胞器如肌肉或神经细胞中发生。感染后诱发的病理症状主要与那些组织有关。狗在自然感染后大约5-6周时，其疾病症状是由神经元细胞炎症引起的过敏性以及后腿超伸长趋向性增加。在神经系统中，尤其是在脑和脊髓中，出现明显的组织病理学损害。主要是大范围的非化脓性炎症、神经胶质瘤和血管周围单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞)渗润，部分还出现在嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞中。在肌肉系统中，出现宏观可观察到的坏死和衰退变化。除或多或少较快增进的萎缩外，出现明显的长的灰色纵向条纹。在加利福尼亚和澳大利亚，犬新孢子虫感染是牛流产的主要原因。牛这种病的症状与狗的症状类似。出现运动共济失调，关节反射性减弱，后腿轻瘫，部分出现四腿轻瘫症状。这些组织学特征与狗的相似；主要是非化脓性脑膜炎和脊髓炎。由于适当的体内试验系统还在开发中，所以有关化合物体内抑制新孢子虫病活性的数据很少。磺胺嘧啶(通过饮水口服)对实验感染的小鼠有效，而且这种治疗是预防性的，即在感染之前开始用药。用磺胺嘧啶和克林霉素治疗染病的狗，也只在早期，即在由神经元炎症引起的一期临床症状出现时，开始用药才有效。球虫病，一种小肠感染，在人体中相对极少诊断出，它是由贝氏等孢子球虫(Isospora belli)引起的疾病。但是，人也是至少两种可形成囊肿的球虫(猪-人肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)和牛-人肉孢子虫(S.bovihominis))的终宿主。生食或不适当的烹制含有这些囊肿的猪肉或牛肉能导致严重的腹泻，其原因可能很少被正确诊断出。球虫(顶复门、艾美亚目)是最成功的寄生原生动物之一，其能有效地控制各类后生动物。对人类特别重要的有60-100种，其寄生于家畜以及在某些情况下可引起严重的损害，尤其是家禽，虽然也可以引起羔羊、牛、小猪、兔和其它动物损害(见表A)。表A家畜肠道球虫病原因 *)参照Pellerdy(1974),Eckert等，(1995b,Levine and Ivens(1970)and Mehlhorn 1988)大多数致病种类具有严格的宿主专一性。它们具有两个无性繁殖期(裂体生殖或卵片发育，和孢子生殖)和性发育期(配子生殖)的复杂生活周期。有关球虫病的主要问题，现有大量综述，如Davies等(1963),Hammond和Long(1973),Long(1982,1990)以及Pellerdy(1974)。这些经济上重要的种类有时在对药用活性组分的敏感性上有很大差别。不同发育阶段对药物的敏感性也有很大不同。就所涉及的药物的用途来说，对于家禽，在病情加重期尚未呈现症状时，预防是主要方法，对于哺乳动物，治疗是主要措施(McDougald 1982)。在其它药物中，多醚类抗生素和磺酰胺类是目前治疗或预防用药。但是，已出现抗药性的艾美球虫株，目前抗药性已是一个严重的问题。因此，迫切需要新的药物。由于病因和宿主的多重性，所以还没有“理想的模型”进行证实和试验抗球虫药物。例如，大多数用于预防家禽球虫病的物质对哺乳动物球虫效果较差或者甚至完全无效(Haberkorn和Mundt；1989；Haberkorn 1996)。已公开大量有关试验活性化合物对动物抗球虫作用的著作和许多说明，如免疫法等。一特别重要和综合性的实例是Eckert等(1995a)发表的现行方法的综述。化合物青蒿素，也称为qinghaosu(1)，是在黄花蒿(Artemisia annua)中发现的四环1,2,4-三噁烷。可用青蒿素及其衍生物二氢青蒿素(2)、蒿甲醚(3)和青蒿琥酯钠(4)治疗疟疾。 青蒿素1 二氢青蒿素2 蒿甲醚3 青蒿琥酯钠4由多组人员提出不同的作用方式来解释青蒿素及其衍生物在治疗疟疾中的作用(Posner等，J.Am.Chem.Soc.1996,118,3537；Posner等，J.Am.Chem.Soc.1995,117,5885；Posner等，J.Med.Chem.1995,38,2273)。但是，不考虑真正的作用方式，目前所有的衍生物都具有口服生物利用度差和稳定性差的缺点(Meshnick等，Parasitology Today1996,12,79)，尤其是“第一代”醚类和酯类，如从二氢青蒿素得到的蒿甲醚和青蒿琥酯钠。对青蒿素及其衍生物进行的全面的化学研究表明不稳定的原因是由于青蒿素本身的三噁烷部分易于开环，或者所有目前所用的衍生物蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯(称为二氢青蒿素)的共同代谢物中的三噁烷部分易于开环。开环提供了游离的过氧化氢，后者易于被还原。除去该基团使药物活性破坏，同时还原产物被转化为脱氧代谢物。为使开环难于进行，可将C-10上的氧原子除去得到10-脱氧二氢青蒿素，或者用其它基团取代，这就为称之为“第二代”的化合物-一般是10-脱氧青蒿素衍生物提供了基础。另外，还可制备在C-9上有多种取代基的青蒿素衍生物。也已了解其中C-10的氧原子被胺基取代的青蒿素衍生物。例如，Yang等(Biorg.Med.Chem.Lett.,1995,5,1791-1794)合成了10个新的青蒿素衍生物，其中C-10的氧原子被-NHAr取代，其中Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。对这些化合物进行体内抗柏氏疟虫(Plasmodium berghei)K173株活性试验，发现都具有活性。虽然现今青蒿素衍生物很成功，但是还存在稳定性、生物利用度和潜在的神经毒性问题。还需要寻找能呈现广谱的抗多种寄生虫的活性的青蒿素衍生物。已发现某些C-10取代的青蒿素衍生物可有效地治疗由寄生虫感染所引起的疾病。这些化合物对治疗由疟虫、新孢子虫或艾美球虫感染引起的疾病尤其有效，特别是对分别引起疟疾、新孢子虫病和球虫病的恶性疟原虫(P.falciparum)、犬新孢子虫和禽艾美球虫(E.本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗和／或预防由除疟原虫属生物之外的寄生虫感染所引起的疾病的通式Ⅰ化合物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｙ代表卤原子、任选取代的环烷基、芳基、Ｃ－连接的杂芳基或杂环烷基或－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］；其中 Ｒ↑［１］代表卤原子或任选取代的烷基、链烯基或链炔基； Ｒ↑［２］代表任选取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与处于中间的氮原子一起代表任选取代的杂环基或衍生自任选取代的氨基酸酯的氨基。

【技术特征摘要】
EP 1998-7-14 98305596.31．用于治疗和/或预防由除疟原虫属生物之外的寄生虫感染所引起的疾病的通式Ⅰ化合物或其盐 其中Y代表卤原子、任选取代的环烷基、芳基、C-连接的杂芳基或杂环烷基或-NR1R2；其中R1代表卤原子或任选取代的烷基、链烯基或链炔基；R2代表任选取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R1和R2与处于中间的氮原子一起代表任选取代的杂环基或衍生自任选取代的氨基酸酯的氨基。2．根据权利要求1的化合物，其中Y代表卤原子。3．根据权利要求1或2的化合物，其中Y代表氟或溴原子。4．根据权利要求1的化合物，其中Y代表C3-8环烷基、C6-18芳基、5-10元C-连接的杂芳基或5-10元杂环-C1-6烷基，以上各基团可任选被一或多个选自以下的取代基取代卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C6-10芳基、5-10元杂环以及C1-4烷基或苯基取代的5-10元杂环基。5．根据权利要求4的化合物，其中Y代表C6-18芳基，该芳基可任选被一或多个选自卤原子、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基的取代基取代。6．根据权利要求4或5的化合物，其中Y代表苯基、萘基、蒽基或菲基，每个基团可任选被一或多个选自卤原子、羟基、甲基、乙烯基、C1-4烷氧基和羧基的取代基取代。7．根据权利要求4-6中任一项的化合物，其中Y代表苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三甲基苯基、乙烯基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、羧基苯基、萘基、羟基萘基、甲氧基萘基、蒽基或菲基。8．根据权利要求4-7中任一项的化合物，其中Y代表苯基或三甲氧基苯基。9．根据权利要求1的化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1代表氢原子或C1-6烷基，R2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，或者R1和R2与处于中间的氮原子一起代表5-10元杂环基或衍生自氨基酸C1-6烷基酯的氨基，以上各基团可任选被一或多个选自卤原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基、卤代苯基、C1-4烷基苯基、C1-4卤代烷基苯基、C1-4烷氧基苯基、苄基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代。10．根据权利要求9的化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1代表氢原子或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基，或者R1和R2与处于中间的氮原子一起代表6-10元杂环基或衍生自氨基酸C1-4烷基酯的氨基，以上各基团可任选被一或多个选自卤原子、C1- 4卤代烷基、C1-4烷氧基羰基、苯基、卤代苯基、C1-4烷基苯基、C1-4卤代烷基苯基、C1-4烷氧基苯基、苄基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代。11．根据权利要求9或10的化合物，其中Y代表丙氨基、环戊基氨基、环己基氨基、苯氨基、氟代苯氨基、氯代苯氨基、溴代苯氨基、碘代苯氨基、甲氧基羰基苯氨基、联苯氨基、苄氨基、氟代苄氨基、双(三氟甲基)苄氨基、苯乙基氨基、苯基-甲氧基羰基甲氨基、二乙氨基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉代磺酰基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、苯基哌嗪基、氟苯基哌嗪基、氯苯基哌嗪基、甲苯基哌嗪基、三氟甲基苯基哌嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：RK郗能治，陈浩怀，林威伦，曾庆和，张文骥，A沃尔斯特，G施穆克，G格雷夫，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]