【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及单独用aP2抑制剂或其与其它类型的抗糖尿病制剂联合治疗糖尿病，特别是Ⅱ型糖尿病，以及高血糖症、高胰岛素血症、肥胖、血甘油三酯过多及相关疾病的方法，并涉及这种联合形式在此方法中的用途。
技术介绍
脂肪酸结合蛋白(FABPs)是结合脂肪酸如油酸类的小的细胞质蛋白，而脂肪酸是重要的代谢燃料和细胞调节剂。脂肪组织中脂肪酸代谢的失调是胰岛素抗性和由肥胖向非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)转变的突出特征。aP2是脂细胞中富含的14.6kDa的细胞质蛋白，还是同种细胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)的成员之一，其参与脂细胞中脂肪酸转运并在脂肪组织中调解脂肪酸流出。G.S.Hotamisligil等，“通过在脂细胞脂肪酸结合蛋白aP2中的靶向突变解除胰岛素抗性与肥胖的联系(Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through aTargeted Mutation In aP2,the Adipocyte Fatty Acid Bindingprotein)”,Science,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379,报告了几周内接受高脂肪食物的aP2缺损小鼠发展为饮食性肥胖，但是与相同进食的对照小鼠不同，它们不发展为胰岛素抗性或糖尿病。Hotamisligil等推论“aP2是连接肥胖与胰岛素抗性路径的中心”(文摘，1377页)。1997年1月2日的DIALOG ALERT DBDR928，药学目录(Pharmaprojects)No.5149(Knight-Ridder Inf...
【技术保护点】
治疗糖尿病、胰岛素抗性、肥胖、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油升高、或血甘油三酯过多的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用治疗有效量的ａＰ２抑制剂。
【技术特征摘要】
US 1998-9-17 60/100,6771．治疗糖尿病、胰岛素抗性、肥胖、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油升高、或血甘油三酯过多的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用治疗有效量的aP2抑制剂。2．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂结合aP2蛋白并抑制其功能和/或其结合游离脂肪酸的能力。3．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂含氢键供体或受体基团并直接或通过中间的水分子借离子键或氢键与在人aP2中命名为Arg106、Arg126和Tyr128的aP2蛋白的三个氨基酸残基中的一个、两个或三个相互作用。4．权利要求3的方法，其中氢键供体或受体基团本质上是酸性的。5．权利要求3的方法，其中所述aP2抑制剂含附加的取代基，其结在aP2蛋白的不连续“口袋”中和/或与其相互作用，在人aP2中该蛋白用如下氨基酸残基粗略地定义Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala 75,Asp 76,Arg 78。6．权利要求5的方法，其中在所述aP2抑制剂中的所述附加取代基本质上是疏水性的。7．权利要求5的方法，其中在所述aP2抑制剂中，氢键供体/受体和附加取代基之间的空间距离为约7至约15埃。8．权利要求1的方法，其中所治疗的是Ⅱ型糖尿病。9．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂以其药用盐或其前药酯的形式使用。10．权利要求1的方法，其中所述aP2抑制剂包括噁唑或类似的环、嘧啶衍生物或哒嗪酮衍生物。11．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是取代的苯甲酰基或联苯基-2-噁唑-链烷酸衍生物、噁唑衍生物、2-巯基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物、苯基杂环基噁唑衍生物、二芳基噁唑衍生物、4,5-二苯基噁唑衍生物、噁唑羧酸衍生物、苯基噁唑基噁唑衍生物或2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基链烷酸衍生物。12．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是2-苄氧基嘧啶衍生物、二氢(烷硫基)(萘基甲基)氧基嘧啶衍生物、硫尿嘧啶衍生物或α取代的嘧啶硫代烷基或烷基醚衍生物。13．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是哒嗪酮乙酸衍生物。14．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是(Ⅰ)结构如下的取代的苯甲酰基苯或联苯基链烷酸衍生物或其药用盐ⅠA(CH2)nO-B其中A是下式的基团 或 其中X是-N-或 Z是 或 R1是氢、低级烷基或苯基；R2是氢或低级烷基；或者R1和R2一起形成苯环，条件是当X是-N-时，Z不是 R3是氢原子或低级烷基；n是1-2；B是 或 其中Y是OR5或N(OH)R8；R4和R5彼此独立地是氢原子或低级烷基；R6是氢原子、卤素或硝基；R7是 或 R8是低级烷基；m是0-3；(Ⅱ)结构如下的噁唑衍生物或其盐Ⅱ 其中R和R′相同或不同，并表示氢原子或含1或2个碳原子的烷基；R1和R2相同或不同，并表示氢原子或卤原子或烷氧基，该烷氧基中烷基部分含直链或支链形式的1至4个碳原子，而n等于3至6；(Ⅲ)结构如下的2-巯基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物，及其药用加成盐Ⅲ 其中m是0、1或2,n是1而R表示羟基、烷氧基或氨基；(Ⅳ)结构如下的吡咯衍生物及其生理可接受的盐Ⅳ 其中R1是羧基、酯化的羧基或其它官能基修饰的羧基；R2和R3各为不超过10个碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10的整数，包括10；而Z是O或S；(Ⅴ)结构如下的苯基-杂环噁唑衍生物或其药用盐Ⅴ x是 或 R是CH2R2；R1是Ph或Th；R2是 CO2R3，而R3是H或C1-C4低级烷基；(Ⅵ)结构如下的二芳基噁唑衍生物Ⅵ 其中R1是羧基或被保护的羧基，R2是芳基，R3是芳基，A1是低级亚烷基，A2是价键或低级亚烷基，而-Q-是 或 (其中 是环低级烷烃或环低级烯烃，它们都可以具有适宜的一个或多个取代基)；(Ⅶ)结构如下的4,5-二苯基噁唑衍生物及其药用盐ⅦA 其中R是H或C1-C5低级烷基，X是N或CH，Y是H或CO2R1或COR2，条件是当X是CH时，Y不是H，R1是C1-C5低级烷基或苯甲基，而R2是C1-C5烷基；ⅦB 其中R是H或C1-C5低级烷基，X是(CH2)n或对位或间位取代的苯基，其中取代基是OR2,R2是C1-C5烷基，而n是4至8的整数；(Ⅷ)结构如下的噁唑羧酸衍生物或其碱金属盐Ⅷ 其中Y和Z独立地是氢原子或一起形成价键；X是CN、CO2R1或CONR2R3；R和R1独立地或一起为H、Na或C1-C5低级烷基；R2和R3独立地或一起是H或C1-C5低级烷基；(Ⅸ)结构如下的苯基噁唑基噁唑衍生物或其药用盐Ⅸ 其中X是 Y是CH3、Ph或OH，条件是当Y是OH时，此化合物存在酮-烯醇互变异构形式 R1是Ph或Th；R2是CH2R3；R3是CO2R4；R4是H或C1-C5低级烷基；R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；而R7是H或OH；(Ⅹ)结构如下的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基链烷酸及酯ⅩA ⅩB (其中n是7-9,R是氢原子或低级烷基；或当R是氢原子时，其碱金属盐)，ⅩC 或ⅩD 其中R1是苯基或噻吩基；R2是氢原子、低级烷基或与CO2一起构成四唑-1-基；X是二价的连接基团，其选自CH2CH2、CH=CH和CH2O；Y是二价的连接基团，其连接3-或4-苯基位置，该连接基团选自OCH2、CH2CH2和CH=CH，或当R2是氢原子时，其碱金属盐；(Ⅺ)下式的被取代的4,5-二芳基杂环或其药用盐Ⅺ 其中各基团Ar相同或不同，并是任意选择性地被取代的苯基或任意选择性地被取代的杂芳基；X是氮原子或CR1；Y是氮原子、N(CH2)nA或C(CH2)nA；Z是氮原子、氧原子或N(CH2)nA，而虚线表示双键的任意选择性存在，以致于形成完全不饱和的杂环；R1是氢原子、C1-C4烷基、任意选择性地被取代的苯基或任意选择性被取代的杂芳基；n是4至12；而A是CO2H或可水解为CO2H的基团、5-四唑基、SO3H、P(O)(OR)2、P(O)(OH)2或P(O)(R)(OR)，其中R是氢原子或C1-C4烷基。(Ⅻ)具有如下结构的化合物Ⅻ 其中X是O或S；R1是H、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，R2是H、烷基、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而R3是H或烷基；(ⅩⅢ)结构如下的2-苄氧基嘧啶衍生物ⅩⅢ 其中R1和R2彼此独立地是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C5链烯基、C3-C5链炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C5链烯基氧基、C3-C5链炔基氧基、C1-C4烷硫基或苯基，条件是R1和R2中至少一个必须是羟基；n是0至5的整数；且每个X可相同或不同，如果n大于1，则是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C7-C9芳烷基氧基、苯基、羟甲基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基或硝基；(ⅩⅣ)结构如下的二氢(烷硫基)-(萘基甲基)氧代嘧啶ⅩⅣA 3a R=仲丁基3b R=环戊基3c R=环己基ⅩⅣB ⅩⅣC ⅩⅣD ⅩⅣE 其中R1是仲丁基、环戊基、环己基；R2是H、CH3，包括上述互变异构体；(ⅩⅥ)α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物、其药用盐、水合物、N-氧化物及其及其溶剂化物ⅩⅥ 其中m是0或1；R1选自-CO2R53、-CONR54R55， 其中s是0或1，而R20、R21、R22、R23、R24和R25相同或不同并选自-H、C1-C6烷基、C1-C...
【专利技术属性】
技术研发人员：JA罗布尔，RA帕克，SA比勒，H雅米尔，BL雅各布森，K科杜库拉，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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