带有酮基侧链的新羧酸衍生物,它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的羧酸衍生物，其中取代基具有说明书中所述的定义，还涉及它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
带有酮基侧链的新羧酸衍生物，它们的制备方法和作为内皮缩血管肽受体拮抗药的用途本专利技术涉及新的羧酸衍生物，它们的制备方法和用途。内皮缩血管肽(endothelin)是由21种氨基酸组成和由血管内皮合成和释放的肽。内皮缩血管肽存在三种同型，ET-1、ET-2和ET-3。下文的“内皮缩血管肽”或“ET”是指内皮缩血管肽的一种或全部同型。内皮缩血管肽是有效的血管收缩药并对血管紧张具有强烈效果。人们已知血管收缩是由于内皮缩血管肽结合其受体导致的(Nature,332,411-415,1988；FEBS Letters,231,440-444,1988和Biochem.Biophys.Res.Commun.,154,868-875,1988)。内皮缩血管肽的增加的或不正常释放导致末梢、肾和大脑血管的持续血管收缩，会导致疾病。据文献报导，在许多疾病中包含内皮缩血管肽，这些疾病包括：高血压、急性心肌梗死、肺动脉高压症、雷诺氏综合症、大脑血管痉挛、休克、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology 2 207(1990),J.Am.Med.Association 264,2868(1990),Nature 344114(1990),N.Engl.J.Med.322,205(1989),N.Engl.J.Med.328,1732(1993),Nephron 66,373(1994),Stroke 25,904(1994),Nature 365,759(1993),J.Mol.Cell.Cardiol.27,A234(1995)；CancerResearch 56,663(1996))。目前文献描述了内皮缩血管肽受体的至少两种亚型，ETA和ETB受体，(Nature 348,730(1990),Nature 348,732(1990))。因此，抑制内皮缩血管肽与两种受体结合的物质将对抗内皮缩血管肽的生理效果，因而是有价值的药物。混合内皮缩血管肽受体拮抗药是以大致相等的亲和力结合ETA和ETB受体的那些化合物。当亲和力的商数大于0.05(优选0.1)和小于20(优选10)时，存在大致相等的受体亲和力。专利申请DE19636046.3描述了混合ETA/ETB受体拮抗药，对于这些化合物，相当于C2-C4-烷基链长度的间隔基团Q(参见式ⅩⅩ)是重要的。-->混合的受体拮抗药还可以用间隔基团Q=COCR7R8(参见式Ⅰ)得到。本专利技术的目的是识别化合物，它以大致相等的亲和力结合ETA和ETB受体，并且与已知的混合内皮缩血管肽受体拮抗药相比具有更有利的性质。本专利技术涉及式Ⅰ的羧酸衍生物：其中取代基具有如下含义：R1是四唑或如下基团：R是a)基团OR9，其中R9是：氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理可允许的有机铵离子，例如三C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，它可以被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，其中这些基团可带有1-5个卤素原子；苯基，它可带有1-5个卤素原子和/或1-3个如下基团：硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)以氮原子连接的5元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它可带有1或2个卤素原子或1或2个C1-C4-烷基或1或2个C1-C4-烷氧基，-->c)基团其中k是数值0、1和2，p是数值1、2、3和4和R10是：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基或苯基，它可被一个或多个，例如1-3个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基团其中R11是：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，其中这些基团可带有c)中所述的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，它可被1-3个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接Z中所示的CR12得到5-或6-元环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氢、卤素、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基或CR12与CR2或CR3一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，它可以被1或2个C1-C4-烷基取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替，其中至少一个环元X、Y或Z是氮；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷硫基，或CR3连接Z中所示-->的CR12得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是：苯基或萘基，它们可以被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基团一次或多次，例如1-3次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连接在一起；C3-C8-环烷基；R6是C3-C8-环烷基，其中在每种情况下这些基团可以被如下基团单或多取代：卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、羧酰胺、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可以被如下基团一次或多次，例如1-3次取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每个可被一个或多个如下基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的羧酸衍生物：＊＊＊ Ⅰ其中取代基具有如下含义：Ｒ↑［１］是四唑或如下基团：＊－Ｒａ）基团ＯＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］是：氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理可允许的有机铵离子；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷 基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基、ＣＨ↓［２］－苯基或苯基，每个可选择性地被取代；ｂ）经氮原子连接的５元杂芳基；ｃ）基团－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－Ｒ↑［１０］ 其中ｋ是数值０、１和２，ｐ是数值１、２、３和４和Ｒ↑［１０］是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基或选择性地取代的苯基；ｄ）基团＊＊＊ 其中Ｒ↑［１１］是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基，其中这些基团可带有Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基和／或苯基； 苯基，它是选择性地被取代；Ｒ↑［２］是氢、羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［２］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－ 炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基，或ＣＲ↑［２］连接如下所示的ＣＲ↑［１２］得到５－或６－元环；Ｘ是氮或次甲基；Ｙ是氮或次甲基 ；Ｚ是氮或ＣＲ↑［１２］，其中Ｒ↑［１２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或ＣＲ↑［１２］与ＣＲ↑［２］或ＣＲ↑［３］一起形成５－或６－元亚烷基或亚烯基环，它可以选择性地被取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、－ＮＨ或－Ｎ （Ｃ↓［１－４］－烷基）代替；Ｒ↑［３］是氢、羟基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［２］、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］ －炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓...

【技术特征摘要】
DE 1998-8-10 19836044.41．式Ⅰ的羧酸衍生物：其中取代基具有如下含义：R1是四唑或如下基团：a)基团OR9，其中R9是：氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理可允许的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、CH2-苯基或苯基，每个可选择性地被取代；b)经氮原子连接的5元杂芳基；c)基团其中k是数值0、1和2,p是数值1、2、3和4和R10是：C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基或选择性地取代的苯基；d)基团其中R11是：C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，其中这些基团可带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，它是选择性地被取代；R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2连接如下所示的CR12得到5-或6-元环；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氢或C1-C4-烷基或CR12与CR2或CR3一起形成5-或6-元亚烷基或亚烯基环，它可以选择性地被取代，其中在每种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基，或CR3连接如上所示的CR12得到5-或6-元环；R4和R5(可相同或不同)是：苯基或萘基，它们可以被选择性地取...

【专利技术属性】
技术研发人员：W安贝格，R杨森，G凯特绍，S赫尔根雷德尔，M拉沙克，L翁格尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]