Fc受体调节剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含有Ｆｃ受体调节化合物和一种药物可接受的载体的药物组合物。本发明专利技术还涉及一种使用Ｆｃ受体调节化合物治疗各种疾病的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及调节免疫球蛋白与Fc受体结合的一些化合物及其应用。Fc受体(FcR)是一类特别与免疫球蛋白(Ig)的Fc片段高度相关的受体。这些受体在正常的免疫和抗感染方面起着主要的作用并提供带有细胞效应器的体液免疫系统。每一种免疫球蛋白类已被定义为受体，被称为与Ig结合的Ig某类，(如Fcγ受体(FcgR)与γ-免疫球蛋白结合(IgG)，Fcε受体(FcgR)与ε-免疫球蛋白结合(IgE)，Fcα受体(FcaR)与α-免疫球蛋白结合(IgA))。在FcgR受体中，有三个亚族成员；FcgRI是对于IgG有高度亲合力的受体，FcgRII是对于IgG有低亲合力的受体，其易于结合，聚集为免疫复合物；FcgRIII也是低亲合力的受体，易于结合为免疫复合物。这些受体的结构高度相关，但完成着不同的功能。FcgRII的结构和功能引起了人们的兴趣，因为其与免疫复合物相互反应，而且与疾病有关。FcgR被表达在多数造血细胞上，通过与IgG结合，在体内稳态免疫系统及保护宿主抗感染方面起着关键的作用。FcgRII是对于IgG有低亲合力的受体，它实质上仅与IgG免疫复合物结合，并被表达在多种类型的细胞上，如包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、血小板和B淋巴细胞。FcgRII与多种免疫和炎症反应有关，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性、免疫复合物清除、炎症介质释放和调节抗体产生。IgG与FcgR结合可导致受FcgR调节的疾病产生。例如，自身免疫性疾病血小板减少性紫癜包括组织(血小板)的损伤，这种损伤由血小板的FcgR-依赖型IgG免疫复合物激活或血小板被FcgR+吞噬细胞破坏而产生。此外，已知各种炎症性疾病包括IgG免疫复合物(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)，包括II型和III型过敏性反应。II型和III型过敏性反应是由IgG介导的，IgG能够激活补体介导的或吞噬细胞效应器机制，造成组织的损伤。因为许多种生物机理中都包括有FcgR参与，所以需要有一些影响免疫球蛋白与FcR结合的化合物，也需要用这些化合物来治疗多种疾病。本专利技术提供了一种药物组合物，其包括(A)选自下列一组化合物，下式的芳族化合物 下式的杂芳族化合物 下式的环状化合物 下式的二环化合物 下式的氨基酸衍生物 或以上各类化合物的盐，式中每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；每个Ar1、Ar2、Ar4、Ar5独自是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；Ar3是C1-C20杂芳基；每个X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独自是亚甲基、O、S或NR16；每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基或卤代C1-C6亚烷基；每个R3和R4独自是卤素、-Z1或C1-C6烷基；每个X9、Y1和Z1独自是OR17、SR17或NR17R18；每个R5和R6独自是氨基酸侧链残基或式-R19-W3的一部分；每个R8、R9和R11独自是氨基酸侧链残基，条件是，R11不是H或CH3，；R7是OR20、NR21R22，或来自约1至10的氨基酸；R10是C1-C6亚烷基；R12是C1-C6烷基或C6-C20芳烷基；W3是C(＝O)X10；X10是OR23或NR24R25；每个R13、R15、R17、R18、R20、R21、R23和R24独自是H或C1-C6烷基；每个R16独自是H、C6-C20芳基或酰胺保护基；R19是C1-C6亚烷基；每个R22和R25独自是H、C1-C6烷基或酰胺保护基；R14是H、C1-C6烷基或胺保护基；L是包括1-约20个原子的连接体；以及每个m和n独自是0-2的整数；以及(B)药物上可接受的载体。本专利技术还提供了一种方法，该方法使用的化合物选自取代的或未取代的苯甲酸化合物；核苷及其类似物；叶酸及其衍生物；约2-约10个氨基酸残基的肽或其衍生物；优选三肽或六肽；含有约8-约18个原子的环部分的大环化合物，优选环状肽或其衍生物；以及上述结构式中调节(如抑制或增强)患者Fc受体与免疫球蛋白结合的化合物。在本专利技术的一个具体的实施方案中，这种用上述定义的化合物对Fc受体的调节被用于治疗通过与体内或体外的抗原接触而产生抗体的集合或产生免疫复合物的疾病。上述定义的化合物对Fc受体的调节也可用于减轻IgG介导的组织损伤，减轻IgE介导的反应和/或减轻患者的炎症。附图说明图1是FcgRIIa受体上结合部位的示意图；图2表示有关蛋白质残基沟的侧面示意图，仅展示出一面；图3表明与本专利技术的化合物的总设计有关的一种特别的配位体；图4描述了FcgRIIa受体连接部位的氨基酸和特定调节剂之间形成的各种氢键；图5A和图5B表示某些Fc受体调节化合物，包括在图6-9中所示的与Fc受体调节活性相应的化合物；图6表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 1结合的调节活性；图7表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 3结合的调节活性；图8表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 1结合的调节活性；图9表示通过图5A和图5B中的某些化合物使FcgRIIa与人IgG 3结合的调节活性；图10表示在六肽存在下，sFcgRII与IgG 1和IgG 3结合的增强；图11表示在三肽存在下，sFcgRII与IgG 1和IgG 3结合的抑制；图12是仅在激动剂存在下，随着时间增强的光透射率曲线图；图13是在激动剂和BRI 6855化合物的存在下，随着时间增长的光透射率曲线图；图14是在不同浓度BRI 6728化合物的存在下，血小板聚集的百分比图。本专利技术提供了多种化合物，这些化合物可调节Fc受体和免疫球蛋白间的相互作用。不受任何理论的限制，我们认为特别有用的一些化合物针对Fc受体，如FcgRII的C区(见图1)。因此，认为这些化合物干扰了两种FcgRII蛋白间的界面的二聚作用，因而影响了一个或两个FcR蛋白细胞信号的转导。特别是，认为FcgRII的肽残基117-131和150-164构成了FcgIIa二聚体内界面，能够模仿或结合到这些区域的化合物被认为是好的调节剂。例如，天然六肽Phe121-Ser126或更短的片段覆盖了某一区域，并与重要的氢键相互作用，因此是两种FcgRIIa分子间适宜的二聚体调节剂。这样的一类蛋白片段公开在美国专利申请No.09/245,764的SEQ ID NO.3的部分中，申请日是1999年2月5日，题为“Fc受体的三维结构和模型及其应用”，在此一并作为参考。本专利技术的化合物是经随机筛选和调节Fc受体的合理药物设计所得的。FcgR在多数造血细胞上表达，通过与IgG结合在免疫系统内环境稳定以及保护宿主免受感染方面起着关键的作用。FcgRII是对IgG低亲和性的受体，其实质上仅结合IgG免疫复合物，并被表达在多种类型的细胞上，包括例如单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、血小板和B淋巴细胞。FcgRII与多种免疫和炎症反应有关，包括抗体依赖的细胞介导细胞毒性、免疫复合物清除、炎症介质释放和调节抗体产生。IgG与FcgR结合可导致受FcgR调节的疾病产生。例如，自身免疫性疾病血小板减少性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包括： （Ａ）选自下列一组化合物， 下式的芳族化合物： ＊＊＊ 下式的杂芳族化合物： ＊＊＊ 下式的环状化合物： ＊＊＊ 下式的二环化合物： ＊＊＊ 下式的氨基酸衍生物： ＊＊＊ 或以上各类化合物的盐， 式中：每个Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］独自是ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［１５］、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ↓［２］、ＯＰＯ（ＯＲ↑［１５］）↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ↓［３］或ＰＯ（ＯＲ↑［１５］）↓［２］； 每个Ａｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］、Ａｒ↑［４］和Ａｒ↑［５］独自是Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂芳基； Ａｒ↑［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂芳基； 每个Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］、Ｘ↑［５］、Ｘ↑［６］、Ｘ↑［７］和Ｘ↑［８］独自是亚甲基、Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１６］； 每个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独自是一个键、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基或卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基； 每个Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独自是卤素、－Ｚ↑［１］或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； 每个Ｘ↑［９］、Ｙ↑［１］和Ｚ↑［１］独自是ＯＲ↑［１７］、ＳＲ↑［１７］或ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］； 每个Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独自是氨基酸侧链残基或式－Ｒ↑［１９］－Ｗ↑［３］的部分； 每个Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１１］独自是氨基酸侧链残基，条件是Ｒ↑［１１］不是Ｈ或ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［７］是ＯＲ↑［２０］、ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］，或约１至约１０的氨基酸； Ｒ↑［１０］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基； Ｒ↑［１２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳烷基； Ｗ↑［３］是Ｃ（＝Ｏ）Ｘ↑［１０］； Ｘ↑［１０］是ＯＲ↑［２３］或ＮＲ↑［２４］Ｒ↑［２５］； 每个Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２３］和Ｒ↑［２４］独自是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； 每个Ｒ↑［１６］独自是Ｈ、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］芳基或酰胺保护基； Ｒ↑［１９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基； 每个Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２５］独自是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或酰胺保护基； Ｒ↑［１４］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或胺保护基； Ｌ是包括１－约２...

【技术特征摘要】
US 1998-9-11 60/099,855;US 1999-4-30 60/131,938;US1.一种药物组合物，其包括(A)选自下列一组化合物，下式的芳族化合物 下式的杂芳族化合物 下式的环状化合物 下式的二环化合物 下式的氨基酸衍生物 或以上各类化合物的盐，式中每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；每个Ar1、Ar2、Ar4和Ar5独自是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；Ar3是C1-C20杂芳基；每个X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独自是亚甲基、O、S或NR16；每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基或卤代C1-C6亚烷基；每个R3和R4独自是卤素、-Z1或C1-C6烷基；每个X9、Y1和Z1独自是OR17、SR17或NR17R18；每个R5和R6独自是氨基酸侧链残基或式-R19-W3的部分；每个R8、R9和R11独自是氨基酸侧链残基，条件是R11不是H或CH3；R7是OR20、NR21R22，或约1至约10的氨基酸；R10是C1-C6亚烷基；R12是C1-C6烷基或C6-C12芳烷基；W3是C(＝O)X10；X10是OR23或NR24R25；每个R13、R15、R17、R18、R20、R21、R23和R24独自是H或C1-C6烷基；每个R16独自是H、C6-C20芳基或酰胺保护基；R19是C1-C6亚烷基；每个R22和R25独自是H、C1-C6烷基或酰胺保护基；R14是H、C1-C6烷基或胺保护基；L是包括1-约20个原子的连接体；以及每个m和n独自是0-2的整数；以及(B)药物可接受的载体。2.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式3.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有下式4.权利要求3所述的组合物，其中m和n是0。5.权利要求4所述的组合物，其中W1和W2是CO2H。6.权利要求5所述的组合物，其中R1和R2是一个键。7.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-。8.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH2O-。9.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH＝CHC(＝O)-。10.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH2-CH2CH(OH)-。11.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH＝CH-。12.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH(OH)CH(OH)-。13.权利要求12所述的组合物，其中羟基的立体化学结构是(S，S)。14.权利要求6所述的组合物，其中L1是-CH2N(R26)CH2-，其中R26是H、C1-C6烷基或胺保护基。15.权利要求14所述的组合物，其中R26是-CH2CO2H。16.权利要求6所述的组合物，其中L1是下式的部分17.权利要求5所述的组合物，其中R1和R2是-CH2-。18.权利要求17所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-。19.权利要求17所述的组合物，其中L1是-CH＝CH-。20.权利要求5所述的组合物，其中R1是亚甲基，R2是一个键和L1是-CH2CH2-。21.权利要求4所述的组合物，其中W1和W2是PO(OR15)2，且R1和R2是一个键。22.权利要求21所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-。23.权利要求22所述的组合物，其中R15是乙基。24.权利要求22所述的组合物，其中R15是H。25.权利要求21所述的组合物，其中L1是下式的部分 式中每个R27和R28独自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳烷基或保护基。26.权利要求25所述的组合物，其中每个R27和R28独自是4-甲氧基苄基或H。27.权利要求6所述的组合物，其中L1是下式的部分 式中每个R27和R28独自是H、C1-C6烷基、C6-C10芳烷基或保护基。28.权利要求27所述的组合物，其中R27和R28独自是4-甲氧基苄基或H。29.权利要求4所述的组合物，其中L1是-CH＝CH-，W1和W2是C(＝NH)NH(OH)，且R1和R2是一个键。30.权利要求4所述的组合物，其中L1是-CH2O-，W1和W2是C(＝O)CF3，且R1和R2是一个键。31.权利要求4所述的组合物，其中L1是-CH2CH2-，R1和W1一起形成-(CH2)aCH(NHR29)CO2H，其中a是0-2的整数，且R29是H，、C1-C6烷基或胺保护基。32.权利要求31所述的组合物，其中R2和W2一起形成-(CH2)bCH(NHR30)CO2H，其中b是0-2的整数，且R30是H、C1-C6烷基或胺保护基。33.权利要求32所述的组合物，其中a和b是1，且R29和R30是-C(＝O)CH3。34.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有下式35.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式36.权利要求35所述的组合物，其中所述化合物具有下式37.权利要求36所述的组合物，其中Y1是-NH2。38.权利要求37所述的组合物，其中m和n是0。39.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式 式中X1、X2、X3和X4是NR16。40.权利要求39所述的组合物，其中所述化合物具有下式41.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式42.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有下式43.权利要求42所述的组合物，其中R11是赖氨酸侧链残基，R12是2′-苯乙基，且R14是-C(＝O)CH3。44.一种用于对患者抑制Fc受体与免疫球蛋白结合的方法，其包括对所述患者施用药物有效量的化合物，所述化合物选自取代或未取代的苯甲酸、核苷及其类似物、叶酸、及其衍生物、具有下式的芳族化合物 具有下式的杂芳族化合物 具有下式的环状化合物 具有下式的二环化合物 具有下式的氨基酸衍生物 或以上各类化合物的盐，式中每个W1和W2独自是CO2R15、C(＝NH)NH(OH)、SO3R15、C(＝NH)NH2、OPO(OR15)2、C(＝O)CF3或PO(OR15)2；每个Ar1、Ar2、Ar4和Ar5独自是C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；Ar3是C1-C20杂芳基；每个X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8独自是亚甲基、O、S或NR16；每个R1和R2独自是一个键、C1-C6亚烷基或卤代C1-C6亚烷基；每个R3和R4独自是卤素、-Z1或C1-C6烷基；每个X9、Y1和Z1独自是OR17、SR17或NR17R18；每个R5和R6独自是氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森B贝尔，托马斯PJ加勒特，P马克霍格思，巴里R马修斯，托马斯D麦卡锡，杰弗里A彼得斯，
申请(专利权)人：伊来克萨斯独资有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]