环状酯或酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及对ＦＫＢＰ－类亲免素有亲和力的神经营养性小分子量的，小分子环状酯或酰胺衍生物，其组成的药物组合物，以及使用其影响神经元活性的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术相关技术的描述亲免素是指作为主要免疫抑制药物，环孢菌素A(CsA)，FK506，纳巴霉素受体的多种蛋白质。已知的亲免素种类有亲环蛋白和FK506结合蛋白质，或FKBP。环孢菌素A与亲环蛋白A结合，而FK506和纳巴霉素与FKBP12结合。这些亲免素-药物复合物与各种细胞间信号转导系统相互接触，特别是在免疫和神经系统中。已知亲免素具有肽酰-脯氨酰异构酶(PPIase)或旋转异构酶的酶活性。已确定旋转异构酶的酶活性在亲免素蛋白质的肽和蛋白质底物的顺反异构体的相互转换的催化作用中起作用。亲免素最初在免疫组织中发现并进行研究的。此领域中的技术人员最初假定，对亲免素旋转酶活性的抑制作用导致对T-细胞增殖的抑制，从而产生由免疫抑制药物，如环孢菌素A,FK506，和纳巴霉素所显示的免疫抑制活性。进一步的研究已显示，对旋转酶活性的抑制本身不产生免疫抑制活性(见Schreiber等人，科学，1990,250卷，556-559页)。相反，免疫抑制作用似乎产生于免疫抑制药物和亲免素的复合物形成。已显示亲免素-药物复合物与三元蛋白质目标相互作用作为它们的反应模式(见Schreiber等人，细胞，1991,66卷，807-815页)。在FKBP-FK506和亲环蛋白-CsA的情况中，亲免素-药物复合物与酶钙调磷酸酶结合，抑制T-细胞增殖所需的T-细胞受体信号。同样地，FKBP-纳巴霉素的亲免素-药物复合物与RAFT1/FRAP蛋白质信相互作用，抑制T-细胞增殖所需的IL-2受体信号。在任一情况中，T-细胞增殖都受到了抑制。除了免疫组质，亲免素也已在中枢神经系统中被发现。在中枢神经系统中亲免素浓度比在免疫系统中的高10-50倍。在神经组织中，亲免素似乎影响氧化氮的合成，神经递质的释放，神经作用的延伸。已发现皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和纳巴霉素可刺激神经突在PC12细胞及感应神经元如脊低神经节细胞(DRG)中的生长(见Lyons等人，Proc.ofNatl.Acad.Sci.,1994,91卷，3191-3195页)。在整体动物试验中，FK506已显示可刺激面部神经损伤后神经的再生。然而，当临床服用时，免疫抑制剂药物表现出多种潜在的严重副作用，包括肾中毒如肾小球滤过性损伤和不可逆转的间质纤维症(Kopp等人，J.Am.Soc.Nephrol.,1991,1:162)；神经学上的缺损，如无意识震颤，非-特异性脑绞痛如非定位头痛(De Groen等人，J.En9l.J.Med.,1987,317:861)；脉管压力过高及其产生的并发症(Kahan等人，N.En9l.J.Med.,1989,321:1725)。令人惊异地，已发现某些对FKBP具有高亲和力的化合物是有效的旋转酶抑制剂，表现出优秀的神经营养性效用，但没有免疫抑制活性。这些发现建议旋转酶抑制剂可用来治疗各种外周神经病及增强中枢神经系统(CNS)中神经元的再生。研究已证实，由于对具体受疾病侵袭的神经元群特异的神经营养性物质的缺失或有效性降低，可能会发生神经退行性变疾病，如早老性痴呆(Alzheimer)症，帕金森氏(Parkinson)症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。影响中枢神经系统的特异神经元群的几种神经营养性因素已经确定。如，已假定Alzheimer症是由于神经生长因子(NGF)的减少或缺失。这些，就可提议使用外源神经生长因子或其他神经营养性蛋白质如脑衍生生长因子，神经胶质衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3，来治疗SDAT(Alzheimer症)患者，以增强退化的神经元群的存活。本专利技术提供含小分子FKBP旋转酶抑制剂的化合物，来增强神经突的生长，促进神经元在神经元修复可促进的多种神经病学状况中的生长和再生，包括由物理损伤或疾病状况如糖尿病引起的外周神经损伤；中枢神经系统的物理损伤(脊髓和脑)；与中风有关的脑损伤；涉及神经退行性变疾病如Parkinson症，SDAT(Alzheimer症)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。专利技术的化合物也可用来治疗脱发症，促进毛发生长，治疗视觉病变，改善视力，治疗记忆损伤及增强动物的记忆性能。具体地，本专利技术涉及化学式Ⅰ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代；芳基是芳族的单、双或三元碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；W和X各自分别是O,S,CH2或H2；Y是O或S；Z是O,NH或NR。本专利技术的一个较好的实施方案是化学式Ⅱ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代；R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的环烷基或环烯基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，或所述的芳基被一个或多个取代基取代；芳基是芳族的单、双或三元碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；W和X分别是O,S,CH2或H2；Y是O或S；Z是O,NH或NR。本专利技术的另一个较好的实施方案是化学式Ⅲ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。本专利技术还涉及含有有效量化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示的化合物，和药物可接受的载体的药物组合物。本专利技术还进一步涉及影响动物神经元活性的方法，包括给所说的动物服用有效量的化学式Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ所示的化合物。本专利技术的详细描述定义“烷基”意指支链的或直链的饱和烃链，含有1到6个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异-丙基，丁基，异-丁基，叔-丁基，n-戊基，n-己基等等，除了另外说明。“烷氧基”意指-OR，其中R是本文所定义的烷基。较好地，R是支链或直链的饱和烃链，含有1到3个碳原子。“脱发症”是指毛发生长不足及部分或全部毛发脱落，包括但不限于男性脱发症(男性秃顶)，中毒性脱发症，老年性脱发症，簇状脱发症，脱发症pelada，拔毛发癖。当生发周期被破坏时导致脱发症。最常见的现象是由于细胞扩增停止，毛发生长或毛发生长初期阶段变短。这导致毛发生长中期阶段提早开始，结果大量毛发处在毛囊脱离皮肤乳头状体的毛发生长晚期阶段，毛发脱落。脱发症有多种病因，包括遗传因素，衰老，局部或系统疾病，发烧病况，精神紧张，荷尔蒙失调，药物的副作用。“增强记忆性能”是指促进或增加记录，保持或回忆过去经历，知本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式Ⅰ所示的化合物：＊＊＊ Ⅰ或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中：Ａ和Ｂ，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成５－７个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，Ｎ，ＮＨ，和Ｎ Ｒ的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；Ｒ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］的直链或支链的烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］的直链或支链的链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］的环烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］的环烯基，或芳基，其中所说 的Ｒ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有５－９个原子，所说的杂环包含分别从包含 Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，Ｎ，ＮＨ，和ＮＲ的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；Ｗ和Ｘ各自分别是Ｏ，Ｓ，ＣＨ↓［２］或Ｈ↓［２］；Ｙ是Ｏ或Ｓ；Ｚ是Ｏ，ＮＨ或ＮＲ。

【技术特征摘要】
US 1998-9-21 09/157,5661．一种化学式Ⅰ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；W和X各自分别是O,S,CH2或H2；Y是O或S；Z是O,NH或NR。2．依据权利要求1的化合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。3．依据权利要求1的化合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。4．依据权利要求1的化合物，其中所说的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。5．依据权利要求4的化合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。6．一种化学式Ⅱ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或是被一个或多个杂原子取代；R2是C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的环烷基或环烯基是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；或所说的芳基是被一个或多个取代基取代；芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；W和X分别是O,S,CH2或H2；Y是O或S；Z是O,NH或NR。7．依据权利要求6的化合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。8．依据权利要求6的化合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。9．依据权利要求6的化合物，其中所述的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。10．依据权利要求9的化合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。11．依据权利要求6的化合物，其中R2被(芳基)n取代；n为1-2。12．依据权利要求11的化合物，其中所说的化合物是化学式Ⅲ所示的4,4-二苯基环己基(2S)-1-(3,3-二甲基-2-氧戊酰)-四氢吡咯-2-羧酸盐 或其药物可接受的盐，酯，或溶剂化物。13．一种药物组合物，其包括(ⅰ)有效量的化学式Ⅰ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的碳环或杂环，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；R,R1和R2分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R,R1和R2分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或被一个或多个杂原子取代；芳基是芳族的单、双或三环碳环或杂环，单个环有5-9个原子，所说的杂环包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH,和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；W和X分别是O,S,CH2或H2；Y是O或S；Z是O,NH或NR；(ⅱ)药理学可接受的载体。14．依据权利要求13的药物组合物，其中所说的化合物是免疫抑制性的。15．依据权利要求13的药物组合物，其中所说的化合物为非免疫抑制性的。16．依据权利要求13的药物组合物，其中所说的化合物对FKBP-类亲免素具有亲和力。17．依据权利要求16的药物组合物，其中FKBP-类亲免素是FKBP-12。18．依据权利要求13的药物组合物，进一步包括一种或多种神经营养性试剂。19．依据权利要求18的药物组合物，其中所说的一种或多种神经营养性试剂是从包括神经营养生长因子(NGF)，神经胶质衍生生长因子，脑衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3的试剂组中选取的。20．一种药物组合物，其包括(ⅰ)有效量的化学式Ⅱ所示的化合物 或其药物可接受的盐，酯或溶剂化物，其中A和B，通过它们各自附着的碳原子连接在一起，形成5-7个原子饱和或不饱和的杂环，包含分别从包含O,S,SO,SO2,N,NH，和NR的杂原子组中选取的一个或多个杂原子；R和R1分别是C1-C9的直链或支链的烷基，C2-C9的直链或支链的链烯基，C3-C9的环烷基，C3-C9的环烯基，或芳基，其中所说的R和R1分别是未被取代的或被一个或多个取代基取代，所说的烷基，链烯基，环烷基和环烯基的碳原子分别是未被取代的或是被一个或多个杂原子取代；R2是C3-C9的环烷基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里S汉密尔顿，戴维C利伯吉，
申请(专利权)人：GPINIL控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]