包含奥美拉唑的药用制剂制造技术

一种肠溶包衣口服药物制剂，其中含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其中所述核心材料含有活性组分及任选存在的碱性化合物，并且活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂混合。在所述药物制剂的制备中使用了具有特定浊点的羟丙基纤维素（ＨＰＣ）。而且，本申请描述了制剂的制备方法和所要求保护的制剂在医药中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术涉及一种口服的药物制剂，它包含酸不稳定的H+,K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、一种奥美拉唑单一对映体、一种奥美拉唑单一对映体的碱性盐。在下文中将这些化合物称作奥美拉唑。该制剂是以包含肠溶衣层奥美拉唑单元的多单元剂型形式存在的。更具体地说，所述单元包含一个核心材料，该核心材料含有任选地与碱性反应物质混合的奥美拉唑，以及与其混合的一种或多种可药用赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂。而且，各单元包含一个用于将肠溶衣层和核心材料分开的隔离层。所述隔离层包含特定质量的羟丙基纤维素(HPC)，以及任选使用的药用赋形剂。更具体地说，可通过特定浊点来定义HPC的质量。而且，本专利技术涉及特定质量的HPC在生产包含奥美拉唑的药用制剂中的应用和该药用制剂在医学中的应用。本专利技术背景所有下文称作奥美拉唑的化合物奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐都可以用于治疗与胃酸有关的疾病。奥美拉唑及其可药用盐描述于EP5129中，并且某些特定的奥美拉唑的碱性盐描述于EP124 495和WO95/01977中。奥美拉唑单一对映体的某些盐及其制剂描述于WO94/27988中。已知，奥美拉唑通常通过在胃酸分泌途径的最后步骤控制胃酸分泌用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。因此，一般来说，它可用于预防和治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病，包括例如消化性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它可用于治疗需要胃酸抑制作用的其它胃肠病患者，例如接受NSAID治疗的病人，患有非溃疡性消化不良的病人，患有症状性胃-食管消化性疾病的病人和患有胃泌素瘤的病人。它也可以用于处在监护情形下的病人、患有急性上胃肠道出血的病人、手术前和手术后防止吸入胃酸以及预防和治疗应激性溃疡形成。此外，它可用于治疗牛皮癣，治疗螺旋杆菌感染和与之有关的疾病以及治疗或预防哺乳动物包括人的炎性疾病。然而，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。奥美拉唑的化学稳定性也受湿气、热和有机溶剂的影响并且在某种程度上受光的影响。由于奥美拉唑的化学稳定性，显然，包含奥美拉唑的口服固体剂型必须避免与酸性胃液接触。奥美拉唑也必须以原形转移到pH接近中性并且可迅速吸收的那部分胃肠道中。奥美拉唑的药用口服剂型通过肠溶衣层得到最好的保护，避免了与酸性胃液接触。例如，EP247 983中描述了奥美拉唑的肠衣制剂。所述制剂包含核心单元形式的奥美拉唑，该核心单元包含奥美拉唑和一种碱性盐或者包含奥美拉唑的碱性盐，以及任选存在的一种碱性盐，所述核心单元由隔离层和肠溶衣层分层。在WO96/01623中描述了包含奥美拉唑的多单元片剂。EP 247 983中描述的口服制剂和WO96/01623中描述的片剂是肠溶衣分层制剂的实例，它包含或不包含用于将酸性肠溶衣材料与易受酸影响的物质奥美拉唑分开的隔离层。HPC可在所述制剂中用作将核心材料与肠溶衣层分开的隔离层材料。在药用制剂中所使用的所有组分包括HPC的质量必须满足严格的标准如药典中规定的要求。奥美拉唑从药用剂型中释放的速度可能影响奥美拉唑吸收到体循环的总程度(Pilbrant and Cederberg,Scand.J.斯堪的那维亚胃肠病学杂志1985；20(suppl.108)p.113-120)。因此，在产品销售审核中规定了奥美拉唑从药用制剂中释放速度的界限。奥美拉唑的释放受活性物质化学稳定性和药用制剂释放稳定性的影响。如果所述制剂的释放速度是不稳定的，那么该药物将具有无法接受的储存时间，即产品的有效期将太短。现已意外地发现，满足所有药典要求的用作包含奥美拉唑的药用制剂隔离层材料的不同批HPC，其释放速度随时间的变化可能不同。因此，药用制剂的储存期可能是无法接受的。HPC对释放稳定性影响的一个重要参数是它的水溶性。HPC的水溶性随温度的增加而降低，因为聚合物发生相分离。这一点可通过温度增加时聚合物溶液变混浊观察到。浊点是该聚合物发生相分离时的温度。通过测量光穿过聚合物溶液的透射率来测定浊点。由聚合物溶解形成的透明的而非混浊的聚合物溶液组成的特定体系的光透射率规定为光透射率100％。在本专利申请中，浊点规定为使用Mettler商业仪器时，特定体系光透射率为96％时的温度。对于其他浊点系统和仪器，可能对各体系指定另外的光透射率。通过新制剂和使用特定质量的HPC可以避免的一个问题是所述剂型的储存期能得到延长和保证。从经济方面来看，规定和检验HPC质量并因此保持该剂型具有较长的有效期是有利的。HPC用作隔离层的组分，所述隔离层将包含奥美拉唑的核心材料与肠溶衣层隔开。本专利申请中定义的HPC质量对于满足有关释放速度稳定性的标准和适合包含奥美拉唑的口服给药形式来说是适宜的。附图详述附图说明图1显示的是两条曲线图，它代表以称作A型和B型两种质量的HPC为基础的两个不同的剂型。该曲线图显示的是在45℃和75％相对湿度的加速条件下贮藏3个月和6个月后所述剂型释放的奥美拉唑。两种质量的HPC用作下列实施例2所描述的隔离层的组分。如果隔离层包含A型HPC，那么奥美拉唑随时间延长释放速度降低。如果包含B型HPC，那么奥美拉唑随时间延长释放速度几乎与刚刚制备的产品相同。图2显示的是两条曲线图，它代表称作A型和B型的两种不同质量的HPC。该曲线图显示的是用作下列实施例1-3所描述的隔离层组分的两种质量HPC的浊点的测定。图3a)和图3b)显示了以称作A型和B型两种质量HPC为基础的两个不同的剂型的曲线。图3a)显示的是包含A型HPC的剂型释放的奥美拉唑，即参比剂型。图3b)显示的是包含B型HPC的剂型释放的奥美拉唑，即本专利技术剂型。两种质量的HPC用作下列实施例1所描述的隔离层组分。专利技术详述核心材料具有式Ⅰa结构的奥美拉唑优选以可药用盐形式，如选自Mg2+、Ca2+、Na+和K+盐的碱性盐形式，更优选以Mg2+盐形式配制成口服组合物。奥美拉唑也可以以一种奥美拉唑单一对映体或奥美拉唑单一对映体的碱性盐的形式使用，特别是(-)-奥美拉唑对映体的碱性盐，更优选(-)-奥美拉唑对映体的Mg2+盐。 可以按照如EP247 983和WO96/01623中所描述的引入本文供参考的各种不同的原理，组成和配制各肠溶衣层小粒的核心材料。例如，将奥美拉唑与一种或多种药用组分混合以便获得优选的操作和加工性能并且在最终组合物中也获得适宜浓度的奥美拉唑。可使用药用组分如填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其他可药用添加剂。优选地，将任选与碱性化合物混合后的奥美拉唑与适宜的组分包括粘合剂混合并配制成核心材料。所述核心材料可通过挤出/球化、成球或挤压并使用不同的加工设备来制备。配制的核心材料可具有小于约2mm的大小。制备的核心材料还可以进一步用包含或不包含活性物质的其它组分加层，和/或用于进一步加工。另外，用活性物质(活性物质可任选地与碱性化合物混合)加层的惰性种核可用作进一步加工的核心材料。欲用活性物质加层的种核可以是水不溶性的种核或是水溶性种核，前者含有单一或混合的不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他材料，后者含有单一或混合的不同的有机盐、糖、小糖粒和其他材料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肠溶包衣口服药物制剂，其中含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，该制剂包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其中所述核心材料含有可任选与碱性化合物混合的活性组分，并且该活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂、填充剂和／或崩解剂混合，所述制剂的特征在于，使用一种羟丙基纤维素（ＨＰＣ）作为隔离层的一种成分，该ＨＰＣ以体系透光率为９６％时的温度测得的浊点至少为３８℃，其中浊点以下述方式测定：以１．０％（ｗ／ｗ）的浓度，将ＨＰＣ溶解在７∶３比例的ｐＨ６．７５－６．８５的０．０８６Ｍ磷酸氢二钠缓冲液和０．１Ｍ盐酸的混合溶液中。

【技术特征摘要】
SE 1998-11-5 9803772-41．一种肠溶包衣口服药物制剂，其中含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，该制剂包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其中所述核心材料含有可任选与碱性化合物混合的活性组分，并且该活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂混合，所述制剂的特征在于，使用一种羟丙基纤维素(HPC)作为隔离层的一种成分，该HPC以体系透光率为96％时的温度测得的浊点至少为38℃，其中浊点以下述方式测定以1.0％(w/w)的浓度，将HPC溶解在7∶3比例的pH6.75-6.85的0.086M磷酸氢二钠缓冲液和0.1M盐酸的混合溶液中。2．权利要求1的制剂，其中HPC的浊点至少为40℃。3．权利要求1的制剂，其中HPC的浊点至少为41℃。4．权利要求1的制剂，其中肠溶衣层含有甲基丙烯酸共聚物。5．权利要求1的制剂，其中HPC具有低的粘度。6．权利要求1的制剂，其中活性组分为奥美拉唑。7．权利要求1的制剂，其中活性组分为奥美拉唑的镁盐。8．权利要求1的制剂，其中活性组分为奥美拉唑(-)对映体的镁盐。9．在体系光透射率为96％的温度下测定的浊点至少为38℃的一定质量的羟丙基纤维素(HPC)在制备肠溶包衣口服药物制剂中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：P贝里斯特兰德，P王，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]