改进的化学方法和药物制剂技术

本发明专利技术提供微溶或不溶的式（Ⅰ）所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐、优选质子泵抑制剂化合物的碱性盐的制备方法，其中该方法包括式（Ⅰ）的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤，该方法的特征在于洗涤步骤，其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性盐。所得到的大量药物活性物质使得该大量产物取代亚硫酰基杂环水悬浮液的ｐＨ不显著低于所制备的纯化合物饱和水溶液的ｐＨ。或者，可以调节含有该活性物质的药物剂型的制备方法。例如调节活性物质水悬浮液的ｐＨ至不显著低于纯化合物饱和水溶液的ｐＨ。该方法优选用于制备药物剂型中所用的奥美拉唑镁盐或其一种单一对映体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及易受酸影响的质子泵抑制剂化合物、例如含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐的改进的制备方法。特别是，本专利技术涉及奥美拉唑的碱性盐或(S)-奥美拉唑的碱性盐、优选这些化合物的镁盐的改进的制备方法。本专利技术还涉及药物制剂的改进和含有通过所要求保护的方法制备的化合物作为活性成分的产物以及该产物在药物中的应用。在工业上通常需要采用使所制备的产物具有某些性质的方法生产药物活性化合物，所述性质是例如易于在工业规模上进行操作，并在贮存过程中具有稳定性，使其适用于药物制剂。活性物质，即药物，还应当以具有适用于药物制备方法的物理化学性质的形式存在，并且药物应该以达到适于其预期的药学作用的速率从剂型中释放。通常，配制者关心的是开发具有所需性质的剂型。然而，为了获得好的制剂，活性物质本身的制备以及以最适当的形式存在是有益的和重要的。WO 95/01977公开了具有特定结晶度的奥美拉唑镁盐使得所要求保护的产物特别适用于药物制剂；在WO 95/01783中也讨论了该问题。在WO 97/41114中描述了奥美拉唑镁盐的有效制备方法。该方法包括将奥美拉唑与弱碱和镁源混合并进行反应，反应任意地在有机溶剂存在下进行。反应完成后，优选将产物从滤液中结晶。在例如WO 94/27988中公开了有关质子泵抑制剂的碱性盐的其他制备方法，其中描述了奥美拉唑的单一对映体及其碱性盐的制备。本专利技术提供了超过现有技术方法的改进方法。尤其典型的是WO97/41114中所述方法的改进。在例如WO 96/01624中描述了适于质子泵抑制剂化合物的药物剂型。所述专利申请描述了含有活性物质的小肠溶衣包层的丸剂的制剂。将这些肠溶衣丸压制成片剂。优选的是如下对含有活性物质的小丸进行制剂通过将活性物质喷雾涂层在种芯例如糖球上，然后施加肠溶衣层，在施加肠溶衣之前任选地先施加隔离层以使活性物质与最终施加的肠溶衣层隔离。质子泵抑制剂化合物是易受酸影响的，并且从这些化合物的稳定性来看，显然必须对口服固体剂型进行保护以避免其与酸性胃液接触，并且活性药物必须被完整地运送到pH接近中性的胃肠道部分，在那里得以迅速吸收。药物从药物剂型中的释放速度会影响该药物进入体循环中的整体吸收。已经对奥美拉唑和相关药物以及含有这些药物的剂型进行了研究(参见例如Pilbrant and Cederberg，Scand.J.Gastroenterology 1985；20(suppl.108)p.113-120)。这些药物的市场准入规定了对药物从药物剂型中释放的速度。根据改进的方法，制备含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐，并且该方法包括其中将碱加入洗涤溶剂中以调解溶液pH的最终步骤，该溶液用于产物的最终洗涤中。优选的是，按照WO97/41114的方法制备取代亚硫酰基杂环化合物的镁盐，作为参照，其中包括将取代亚硫酰基杂环化合物与弱碱优选胺或氨以及镁源例如有机或无机镁盐或该盐的组合物混合并进行反应。之后结晶并用碱性含水溶剂混合物洗涤分离的镁盐产物。通过使用钙源或其他适宜的阳离子源，该方法还可用于制备其他含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的盐，例如微溶或不溶性盐，优选多价盐如钙盐。微溶或不溶性盐的定义与欧洲药典(第3版)“General notice”条目下的定义一致。本专利技术还提供了通过将活性物质喷雾涂层在种芯例如糖球上制备药物剂型的方法。活性物质优选易受酸影响的药物，选自含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环化合物的碱性盐。将活性物质悬浮在大分子粘合剂的水溶液中。所得悬浮液的pH应当不显著低于纯药物饱和水溶液的pH。在一个优选实施方案中，所要求的方法涉及含有取代苯并咪唑衍生物的镁盐的药物剂型的制备方法。尤其是，该方法涉及用在粘合剂水溶液中的奥美拉唑镁喷雾包层的球制剂。所制备的小丸用隔离层和肠溶衣层包衣，并填充到胶囊中，或者与片剂赋形剂混合压制成多单位剂型的片。优选的是，制备含有奥美拉唑镁的多单位肠溶衣包层片剂。专利技术详述一方面，本专利技术提供微溶或不溶的式I所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐的制备方法 其中Ar是 或 Z是 或 并且X是 或 其中苯并咪唑部分苯环内的N是指任选被R7-R10取代的一个碳原子可以变化为不带取代基的氮原子；R1、R2和R3彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5彼此相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；R6是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R7-R10彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者毗邻的R7-R10基团形成可以被进一步取代的环结构；R11是氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且R12和R13彼此相同或不同，选自氢、卤素或烷基，并且其中烷基、烷氧基及其一部分可以是支链或直链C1-C9-链或者包括环烷基，例如环烷基烷基，该方法包括式I的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤。该方法的特征在于洗涤步骤，其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性盐。优选的碱性含水溶剂混合物包括例如氢氧化钠或氨，优选使用含有乙醇、氢氧化钠和水的溶剂混合物。所得到的大量药物物质在式I取代亚硫酰基杂环的水悬浮液中所具有的pH值等于或大于所制备的纯的取代亚硫酰基化合物的碱性盐饱和水溶液的pH值。通常，本专利技术适用于制备微溶或不溶的含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐。本专利技术以奥美拉唑镁盐为例进行说明。优选的是，如WO 97/41114所述，在弱碱存在下，通过奥美拉唑与镁源反应制备奥美拉唑镁盐，结晶并用碱性含水溶剂混合物洗涤所分离的奥美拉唑镁盐。本专利技术的一个目的是，确保当所制备的大量药物悬浮在水中时，其pH值不显著低于纯化合物饱和水溶液的pH值。优选的是，当奥美拉唑镁悬浮液为10％(w/w)大量物质的悬浮液时，其pH等于或大于9.5。为了获得适宜的pH值(在10％悬浮液中测量)，加入少量的碱以增加洗涤溶液的pH，从而保持大量药物在水中的pH值不显著低于纯化合物饱和水溶液的pH值。例如，奥美拉唑镁的pKa为8.8，奥美拉唑镁饱和水溶液在室温的pH值理论上为约9.6。加入到洗涤溶液中的适宜的非挥发性碱是氢氧化钠，其加入量不超过0.1％(w/w)固体奥美拉唑，优选不超过约0.02％。对于所要求的方法，氨是另一适宜的碱。第二方面，本专利技术提供改进的药物剂型制备方法，该方面包括将悬浮在粘合剂水溶液中的活性物质喷雾涂层在种芯、优选糖球上。将在水中的活性物质悬浮液，优选浓度为10-50％(w/w)，与粘合剂混合，并任选地湿法研磨。在于流化床上喷雾涂层在糖球上之前控制并调节悬浮液的pH值。在下面的实施例中，制备25％奥美拉唑镁悬浮液。通过加入碱，将悬浮液的pH值控制和/或调节至不显著低于纯奥美拉唑镁饱和水溶液的pH值。适宜的碱是例如氢氧化钠和氨，其加入量是使pH升至期望值所需的量。奥美拉唑镁饱和水溶液的pH值理论上为9.6，奥美拉唑镁和粘合剂的水悬浮液pH应等于或大于9.4，优选等于或大于9.5。本专利技术的一个目的是，确保当制备喷雾涂层悬浮液时，即当药物悬浮在粘合剂水溶液中时，其pH值不显著低于纯化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
微溶或不溶的式Ⅰ所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐、其外消旋形式、单一对映体或富含对映体形式的制备方法Ａｒ－Ｘ－＊－＊ Ⅰ其中Ａｒ是＊＊＊或＊＊＊Ｚ是＊＊＊或＊＊＊并且Ｘ是＊＊＊或＊＊＊其中 苯并咪唑部分苯环内的Ｎ是指任选被Ｒ↓［７］－Ｒ↓［１０］取代的一个碳原子可以变化为不带取代基的氮原子；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代 、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］彼此相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；Ｒ↓［６］是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；Ｒ↓［７］－Ｒ↓［１０］彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷 氧羰基、＊唑基、三氟烷基，或者毗邻的Ｒ↓［７］－Ｒ↓［１０］基团形成可以被进一步取代的环结构；Ｒ↓［１１］是氢或者与Ｒ↓［３］一起形成亚烷基链，并且Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］彼此相同或不同，选自氢、卤素或烷基，并且其中烷基、烷氧 基及其一部分可以是支链或直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］－链或者包括环烷基，例如环烷基烷基，该方法包括式Ⅰ的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤，该方法的特征在于洗涤步骤，其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性 盐。...

【技术特征摘要】
SE 1998-11-18 9803953-0;SE 1998-11-18 9803952-21.微溶或不溶的式I所示含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的碱性盐、其外消旋形式、单一对映体或富含对映体形式的制备方法 其中Ar是 或 Z是 或 并且X是 或 其中苯并咪唑部分苯环内的N是指任选被R7-R10取代的一个碳原子可以变化为不带取代基的氮原子；R1、R2和R3彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷硫基、任选被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基；R4和R5彼此相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；R6是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R7-R10彼此相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或者毗邻的R7-R10基团形成可以被进一步取代的环结构；R11是氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且R12和R13彼此相同或不同，选自氢、卤素或烷基，并且其中烷基、烷氧基及其一部分可以是支链或直链C1-C9-链或者包括环烷基，例如环烷基烷基，该方法包括式I的取代亚硫酰基杂环与阳离子源在碱存在下反应的步骤，该方法的特征在于洗涤步骤，其中用碱性含水溶剂混合物洗涤所制备的取代亚硫酰基化合物的碱性盐。2.权利要求1的方法，其中式I的微溶或不溶的碱性盐是式I所示的含有咪唑基部分的取代亚硫酰基杂环的镁盐。3.权利要求1或2的方法，其中通过加入碱将碱性含水溶剂混合物的pH调节至得到大量产物的pH，即取代亚硫酰基杂环水悬浮液的pH所具有的pH不低于纯取代亚硫酰基化合物碱性盐饱和水溶液pH的0.2个pH单位。4.权利要求3的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M艾利松，A古斯塔夫松，L约瑟夫松，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]