作为τ蛋白激酶1抑制剂的羟基黄酮衍生物制造技术

预防和／或治疗由τ蛋白激酶１活性过高引起的疾病或神经变性性疾病的药物，其包括的作为活性成分的物质选自式（Ⅰ）代表的羟基黄酮衍生物及其盐、以及它们的溶剂化物和水合物，其中，Ｒ↑［１］代表氢原子或羟基；Ｒ↑［２］代表氢原子或可以含有一个或一个以上的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基；而Ａｒ代表可以被取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或可以被取代的芳族杂环基团。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作药物活性成分以预防和/或治疗由τ蛋白激酶1活性过高(hyperactivty)引起的疾病，例如阿尔茨海默氏病等的化合物。本专利技术还涉及用作上述药物的活性成分的新的羟基黄酮衍生物。
技术介绍
阿尔茨海默氏病是进行性的老年性痴呆，其中可观察到由于神经细胞退化和神经细胞数量的减少而导致明显的大脑皮层萎缩。在病理学上，在脑部可见大量的老年斑和神经原纤维缠结。患者的数量已经随着老年人口的增加而增加，而且一系列的社会问题因该病引起。尽管已经提出了很多理论，但该病的病因仍然没有阐明。尽早辩明病因仍在期待之中。已知阿尔茨海默氏病的两项特征性病理学改变的出现程度与智力障碍程度高度相关。因此，从20世纪80年代早期通过在分子水平上调查这两项病理学改变的组分而进行揭示该病的病因的研究。老年斑在细胞外聚集，并已阐明淀粉样β蛋白是其主要成分(本说明书下文中简称为“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。另一项病理学改变，即，神经原纤维缠结中，称为配对螺旋丝(本说明书下文中简称为“PHF”)的双螺旋丝状物质在细胞内聚集，并且已经发现τ-蛋白(为一种脑部特有的微管相关蛋白)是其主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1,827(1988))。此外，在基因研究的基础上，发现早老基因(presenilins)1和2是家族性阿尔茨海默氏病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Sience，269，973(1995)；Nature，376，775(1995))，并且已经发现早老基因1和2变种的存在可促进Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。根据这些结果，一般认为，在阿尔茨海默氏病中，由于某些原因Aβ异常聚集和凝聚，引起PHF的形成进而导致神经细胞死亡。一般还认为谷氨酸流出胞外以及谷氨酸受体对这种外流作出反应而被活化可能是脑血管缺血性意外导致神经细胞死亡的的早期阶段中的重要因素(Sai-shin Igaku[Latest Medicine]，49，1506(1994))。已报道海人草酸处理，其刺激AMPA受体，一种谷氨酸受体，可增加作为Aβ前体的淀粉样前体蛋白(本说明书后文中简称为“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，而且还促进APP代谢(The Journal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，这显然提示缺血性脑血管病所致的细胞死亡与Aβ聚集有关。已经发现Aβ异常聚集和凝聚的其它疾病包括，例如，Down综合征、大脑淀粉样血管病引起的大脑出血、Lewy body病(Shin-kei Shipo[Nerve Advance]，34，343(1990)；Tanpaku-shitu Kaku-san Koso[Protein.Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996.))等。此外，由于PHF聚集而表现出神经原纤维缠结的疾病的实例包括，进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎震颤性麻痹、脑炎后震颤性麻痹、职业拳击性脑炎、Guam震颤性麻痹-痴呆综合症、Lewy body病等等(Tanpakushitu Kakusan Koso[Protein.Nucleic Acid，Enzyme]，36，2(1991)；Igaku no Ayumi[Progress ofMedicine]，158，511(1991)；Tanpakushitu Kakusan Koso[Protein.Nucleic Acid，Enzyme]，41，1476(1996))。τ蛋白通常由一组在SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳中形成数条带的分子量为48-65kDa的相关蛋白质组成，而且其促进微管形成。已经证实与通常τ蛋白相比患有阿尔茨海默氏病的大脑中与PHF结合的的τ蛋白被异常磷酸化(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。一种催化该异常磷酸化的酶已经被分离出来。该蛋白质被命名为τ蛋白激酶1(在本说明书后文中简称为“TPK1”)，并且其理化性质已经阐明(Seikagaku[Biochemistry]，64，308(1992)，J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。此外，以TPK1的部分氨基酸序列为基础已经从大鼠大脑皮层cDNA文库中克隆了大鼠TPK1的cDNA，并测定了它的核苷酸序列和推导出氨基酸序列(日本专利未审查的公开[Kokai]号6-239893/1994)。其结果是揭示出大鼠TPK1的初始结构与称作大鼠GSSK-3β的酶一致(糖原合成酶激酶3β，FEBS Lett.，325，167(1993))。已报道老年斑的主要组分Aβ具有神经毒性(Science，250，279(1990))。然而，对于Aβ如何导致细胞死亡已经有多种理论提出，但仍然没有任何一种可靠的理论被确立。Takashima等发现Aβ处理乳鼠海马原代培养系统引起细胞死亡，并由此发现Aβ处理后TPK1的活性增加以及Aβ所致的细胞死亡被反义TPK1抑制(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；日本专利未审查的公开[Kokai]号6-329551/1994))。综上所述，抑制TPK1活性的化合物可能能够抑制Aβ的神经毒性以及PHF形成并抑制阿尔茨海默氏病中的细胞死亡，因而终止或延缓病情发展。这些化合物还可能被用作药物通过抑制Aβ的神经毒性而治疗缺血性脑血管病、Down综合征、大脑淀粉样蛋白血管病、Lewy body病引起的大脑出血等。此外，这些化合物还可能被用作药物而治疗神经变性性疾病如进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎震颤性麻痹、脑炎后震颤性麻痹、职业拳击性脑炎、Guam震颤性麻痹-痴呆综合征、Lewy body病、皮克氏病、皮质变性和额颞性痴呆。本专利技术的公开本专利技术的目的是提供用作预防和/或治疗如阿尔茨海默氏病等疾病的药物活性成分的化合物。更具体地说，其目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其通过抑制TPK1活性而抑制Aβ的神经毒性以及PHF形成并通过抑制神经细胞凋亡使之能够积极预防和/或治疗如阿尔茨海默氏病的疾病。本专利技术的另一个目的是提供具有上述特性的用作药物活性成分的新化合物。为达到上述目的，本专利技术的专利技术人筛选了具有抑制TPK1磷酸化作用活性的多种化合物。结果，他们发现下列结构式(I)代表的化合物具有所需活性并可用作药物活性成分而预防和/或治疗上述疾病。本专利技术的完成基于这些发现。因此本专利技术提供预防和/或治疗由τ蛋白激酶1活性过高引起的疾病或神经变性性疾病的药物，其包含的作为活性成分的物质选自一组由下式(I)代表的羟基黄酮衍生物及其溶剂化物和水合物的物质以及它们的盐、溶剂化物及水合物 其中，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防和／或治疗由τ蛋白激酶１活性过高或神经变性引起的疾病的药物，其包含作为活性成分的选自式（Ⅰ）代表的羟基黄酮衍生物及其盐，以及它们的溶剂化物和它们的水合物的物质：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↑［１］代表氢原子或羟基；Ｒ↑［２］代表氢原子 或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基，其可以含有一个或一个以上的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基；且Ａｒ代表可被取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或可被取代的芳族杂环基团。

【技术特征摘要】
JP 1998-9-24 270262/981. 预防和/或治疗由τ蛋白激酶1活性过高或神经变性引起的疾病的药物，其包含作为活性成分的选自式(I)代表的羟基黄酮衍生物及其盐，以及它们的溶剂化物和它们的水合物的物质 其中，R1代表氢原子或羟基；R2代表氢原子或C1-C18烷基，其可以含有一个或一个以上的C6-C14芳基；且Ar代表可被取代的C6-C14芳基或可被取代的芳族杂环基团。2. 预防和/或治疗神经变性性疾病的药物，其包含作为活性成分的选自根据权利要求1的式(I)代表的羟基黄酮衍生物及其盐，以及它们的溶剂化物和它们的水合物的物质。3. 根据权利要求2的药物，其中疾病选自阿尔茨海默氏病、大脑血管缺血性意外、Down综合征、脑淀粉样血管病引起的大脑出血、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎的震颤性麻痹、脑炎后震颤性麻痹、拳击性脑炎、Guam震颤性麻痹-痴呆综合征、Lewy body病、皮克氏病、皮层退化、和额颞缝性痴呆等等。4. τ蛋白激酶1抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)代表的羟基黄酮衍生物及其盐，以及它们的溶剂化物和水合物。5. 式(I)代表的羟基黄酮衍生物或其盐，或它们的溶剂化物或它们的水合物 其中，R1代表氢原子或羟基；R2代表氢原子或C1-C18烷基，其可以含有一个或一个以上的C6-C14芳基，且Ar代表可被取代的C6-C14芳基或可被取代的芳族杂环基团，且其中R2为氢原子时，Ar代表式(II)表示的基团 其中R3、R4、R5、R6和R7独立地代表氢原子、可以被取代的C1-C18烷基、可被取代的C1-C18烷氧基、羟基、可被取代的酰氧基、羧基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的氨甲酰基、可被取代的烷基羰基、可被取代的氨基、硝基或氰基，条件是R3、R4、R5、R6和R7中的任何一个代表式(III)-X-(CH2)m-R8表示的基团，其中R8表示可以被取代的氨基或可被取代的含氮饱和杂环基，X代表单键或氧原子，且m是从1到8的整数；以及条件是其中R1是氢原子，R2是甲基，且Ar是苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基或3-吡啶基的化合物，其中R1是氢原子，R2是丙基，且Ar是4位上含有羧基或酯基的苯基的化合物，其中R1是羟基，R2是甲基，且Ar是苯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：照田文，渡边和俊，有友启一，直原哲夫，安藤亮一，斋藤健一，本多利幸，河本理惠，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]