用于治疗精神疾病的3-四氢吡啶-4-基吲哚制造技术

本发明专利技术涉及一组新的具有有用的药理特性的３－四氢吡啶－４－基吲哚。这些化合物及其盐具有通式（Ⅰ）结构，其中Ｒ↓［１］为卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＣＮ或ＳＣＨ↓［３］；ｍ为０、１或２；Ｒ↓［２］为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；ｎ为３、４、５或６；Ｒ↓［３］为卤素、Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｃ↓［１－４］烷氧基；ｐ为０、１或２。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组新的式(I)化合物3-四氢吡啶-4-基吲哚衍生物及其盐 其中R1为卤素、CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基CN或SCH3-m为0、1或2-R2为H或C1-3烷基-n为3、4、5或6-R3为卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-p为0、1或2已发现式(I)化合物对多巴胺D2-受体有高度的亲和力并且是很好的5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI′S)。本专利技术化合物优选的式(I)化合物及其盐是，其中R1为H(即m＝0)或F、Cl、CH3、或CN，和m＝1，R2为H或CH3，n＝4，R3为H(即p＝0)，或F或烷基C1-4，p＝1。特别优选式(I)化合物及其盐中的(R1)m为F，R2为H，n＝4和p＝0。已经发现本专利技术化合物对多巴胺D2-受体和5-羟色胺再摄取位点均有高度的亲和力。这种联合作用对于治疗精神分裂症和其他精神疾病是有用的，并且可确保对所有疾病症状(例如阳性症状和阴性症状)能进行更彻底的治疗。化合物在小鼠中有潜力对抗由阿扑吗啡诱导的爬行行为，显示了其对多巴胺D2-受体有拮抗剂的活性。化合物加强了小鼠的5-HTP(5-羟色胺)诱导的行为，也显示了其对5-羟色胺再摄取有抑制剂活性。化合物在对临床上相关的抗精神病药(例如，条件化躲避反应(Theconditioned avoidance response)；Van der Heyden和Bradford，脑行为学研究(Behav.Brain.Res.)，1988，3161-67)和抗抑郁药或抗焦虑药(Suppression of stress-induced vocolization；vander Poel等.，精神药理学(Psychoharmacology)，1989，97147-148)敏感的治疗模型具有活性。与临床上相关的多巴胺D2-受体拮抗剂相反的是，在此所描述的化合物对啮齿动物具有较低的僵住症诱导趋势，并且与现有抗精神病药相比，化合物的锥体外系副反应较低。这些化合物对抗抑郁药或抗焦虑药敏感的行为模型的治疗效果表明，这种疗效可能是化合物所固有的对5-羟色胺再摄取的抑制活性所致。化合物可用于由多巴胺能或5-羟色胺能系统紊乱所致的中枢神经系统病变或疾病，例如攻击、焦虑症、孤独症、眩晕、抑郁、识别或记忆失调和尤其是精神分裂症和其他精神疾病。用于与本专利技术化合物形成适宜酸加成盐的药理可接受的酸包括如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，和有机酸如柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和萘磺酸。通过用辅助物质如液体和固体载体材料处理，可将化合物及其酸加成盐制成适于给药的形式。按下述获得式(I)化合物a)式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中的符号含义同上并且L是所谓的离去基团，例如溴基。 回流温度下，于三乙胺或K2CO3和KI存在下的溶剂如乙腈中进行反应，或b)(ⅰ)将式(IV)化合物中的氰基还原成-(CH2)n-NH2 其中A代表-(CH2)n-1-CN基团；和(ⅱ)将所得的胺与任选取代的邻苯二甲酸酐式(V)化合物反应 式中所用符号含义同上。反应步骤b(ⅰ)可用如LiAlH4在有机溶剂如四氢呋喃中于回流温度下进行。反应步骤(ⅱ)可例如在有机溶剂如四氢呋喃和甲苯中于回流温度下进行。采用本领域已知方法，用4-哌啶酮与任选取代的吲哚衍生物反应可获得方法a)中的式(II)起始化合物。采用本领域已知方法，用式(II)化合物与式Br-(CH2)n-1-CN的溴烷基腈反应可获得方法b)中式(IV)的起始化合物。下述实施例将详细描述式(I)化合物的制备。将5-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(10g，46mmol)、4-溴丁腈(5.6ml，56mmol)、碳酸钾(6.3g)和碘化钾(7.6g)在100ml乙腈中的溶液回流加热18小时。过滤混合物并用84/15/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵冲洗滤器中的残余物。浓缩有机层得到10.9g(83％)标题所示的化合物，熔点为152℃。按实施例1-3所示的方法a)，或按实施例4-6所示的方法b)制备下表所示化合物表本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药理可接受的酸加成盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： － Ｒ↓［１］为卤素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、ＣＮ或ＳＣＨ↓［３］ － ｍ为０、１或２ － Ｒ↓［２］为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基 － ｎ为３、４、５或６ － Ｒ↓［３］为卤素、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基 － ｐ为０、１或２。

【技术特征摘要】
EP 1998-10-16 98203499.31.式(I)化合物及其药理可接受的酸加成盐， 其中-R1为卤素、CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CN或SCH3-m为0、1或2-R2为H或C1-3烷基-n为3、4、5或6-R3为卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-p为0、1或2。2.如权利要求1的化合物及其药理可接受的酸加成盐，其中(R1)m为H、F、Cl、CH3或CN，m＝1，R2为H或CH3，n＝4，(R3)p为H、F或C1-4烷基而p＝1。3.如权利要求1的化合物及其药理可接受的酸加成盐，其中(R1)m为F，m＝1，R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：MTM图尔普，JAM范德尔海基顿，B范威莱特，J泰普科尔，R范赫斯，CG克斯，GM维瑟尔，
申请(专利权)人：杜菲尔国际开发有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]