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水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物给药形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用制造技术

技术编号:470812 阅读:311 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及一种聚合物的应用,该聚合物可通过下列组分a)至少1种脂族C↓[1]~C↓[24]-羧酸的乙烯基酯,在b)通式Ⅰ的聚醚R↑[1]-(-O-(R↑[2]-O)↓[u]-(R↑[3]-O)↓[v]-(R↑[4]-O)↓[w]-[-A-(R↑[5]-O)↓[x]-(R↑[6]-O)↓[y]-(R↑[7]-O)↓[z]-]s-R↑[8])↓[n]存在下的聚合来制取,通式中诸变量彼此独立地具有如说明书中规定的含义。所述聚合物可用作药物给药形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂。(*该技术在2019年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作为在药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用。诸如片剂、胶囊、小丸、粒剂、晶体之类的固态药物形式出于各种各样原因常被加上膜包衣。这样便可以,例如掩盖不愉快的气味和味道以及改善可吞咽性。有效成分的稳定性也可由于包衣而提高,因为进入到片剂内部的水蒸气和氧气减少了。通过加入染料,药物形式可具有较好的外观并更好区别。另外,特别是有效成分的释放速率,可利用膜包衣来调节。通常,药物形式可划分为瞬间释放形式和缓慢释放形式两大类。在瞬间释放形式的情况下,片剂的崩解和有效成分从形式中的释放应尽可能不受包衣的影响,因此膜包衣必须迅速溶解在胃内流体中。另外,它必须具有良好的膜性能。其抗张强度和断裂伸长应高到使膜包衣耐受像药物加工——特别是包装——期间,以及运输和贮存期间所遇到的那些机械作用。一种通常用来包衣瞬间释放片剂的产品是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。羟丙基甲基纤维素显示随水溶液中浓度的增加而陡峭上升的粘度。羟丙基纤维素(HPC)也显示类似的行为。鉴于成膜剂溶液必须精细地微粒化才适合片剂包衣的需要,而且所形成的液滴也必须充分润湿片剂表面,另外还必须很好地展开,所以其粘度不得超过某一极限(介于150~250mPas),该极限取决于喷嘴和设备的类型。因此,在HPMC的情况下仅允许采用较低的成膜剂浓度。文献中给出的Pharmacoat606(Shin-etsu出品)的建议浓度介于5~7wt%(《药物包衣技术》,主编Graham Cole,Taylor and Francis有限公司,1995,以及制造商技术数据说明书)。如此低的喷涂浓度导致较长的加工时间,并由此带来高成本。另外,羟丙基甲基纤维素还具有其他缺点,特别是其润湿特性、对片剂表面的粘附、颜料粘结能力、被膜的机械性能、吸湿、以及水蒸气和氧气的透过率、溶解速率以及膜包衣片剂与芯之间在崩解时间上的差异。羟丙基甲基纤维素膜由于弹性低,在潮湿条件下贮存期间芯的溶胀常导致膜包衣片剂开裂。即使使用增塑剂,这一问题的改善仍微乎其微。相反,它还会导致被膜发粘并且,通过迁移作用,而改变片剂性质。旨在延长有效成分作用时间的能长时间释放疗效物质的口服药物形式(通常为缓释药物形式),正变得日益重要。它们往往与患者顺应性的改善这一优点相联系,其原因在于服用频率的减少、通过避免出现血浆峰值减轻副作用、疗效物质的血液浓度更为均匀以及避免发生局部刺激。除了采取在含疗效物质的芯的外面涂布一层不溶于水但具有半透性或者包含许多疗效物质能够扩散透过的孔隙的薄膜——此类制剂之外,药物的释放还可通过将疗效物质镶嵌在基质中来达到控制和延长的目的。另外,还可采用离子交换树脂和治疗体系(例如OROS)。疗效物质在水胶体基质中的镶嵌尤其可提供简单和低成本的制造以及由于不会发生剂量倾倒效应而带来的高度药物安全等优点。通常用于这一目的的赋形剂,例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、海藻酸或海藻酸盐以及黄原胶,在使用上均存在缺点。可举出的是流动性不足,致使难以直接压片,以及疗效物质的释放依赖于渗透性(盐含量)以及释放介质的pH。这一点在同等程度上适用于HPMC和羟丙基纤维素、黄原胶和海藻酸盐。采用黄原胶另外还导致生产的片剂硬度低;海藻酸盐的直接压片所造成的压实效应只能提供轻微的缓释性能(最长8h)。天然溶胀物质(例如海藻酸盐)总的来说表现出批与批之间的巨大波动。现已惊奇地发现,下面所描述的聚合物不具有这些缺点,有利于用作口服药物制剂中有效成分释放的基质。粘合剂在药物形式中被用来提高加工性和机械强度。它们通常用于片剂、粒剂和小丸中,可改善流动性、提高硬度和减少脆性。目前使用的粘合剂,例如麦芽糖糊精或聚乙烯基吡咯烷酮类常常不能产生满意的硬度和脆性。其他粘合剂,例如淀粉糊和羟丙基甲基纤维素(HPMC)由于其粘度高,只能以低浓度使用。另外,成膜赋形剂被用于施涂到皮肤或粘膜,或者系统地引入到体内的溶液和喷雾剂中。其例子是伤口处理和喷涂敷料用制剂,但也包括施涂到完好皮肤或粘膜上的制剂。在这种情况下,皮肤被一层膜保护起来,而有效成分则可渗入或者通过皮肤进入。经皮治疗体系和伤口药膏都要求柔性大,正如上面所提到的那些形式,但是目前供应的产品却不具备这一点。采用可用的增塑剂来达到所需要的柔性,又由于毒理学和药理学的原因均不合意。本专利技术的目的是提供一种水溶性或水可分散性聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂,从而克服上述缺点。我们发现,这一目的可通过一种聚合物,特别是可溶于或可分散于水中并可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用来达到a)至少1种脂族C1~C24-羧酸的乙烯基酯,b)通式I的聚醚, 其中诸变量彼此独立地具有如下含义R1氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-、多元醇残基;R8氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-;R2~R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-;R9C1~C24-烷基;R10氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-;A-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;B-(CH2)t-、亚芳基,其任选被取代;n1~8;s0~500;t1~12;u1~5000;v0~5000;w0~5000;x1~5000;y0~5000;z0~5000。含聚氧化烯的接枝聚合物作为,特别是药物制剂中的助剂,已经公开过。譬如,DE-A-23 63 853公开醋酸乙烯在聚乙二醇上的部分水解接枝共聚物用于生产自支持药物包装或胶囊的应用。以此种接枝共聚物生产的这种胶囊旨在用作例如描述在《现代制药(Pharmazie inunserer Zeit)》,23(4),226~229(1994)中的已知硬明胶胶囊的替代物。文中没有提到该接枝共聚物作为药物形式用的包衣剂或粘合剂的应用。DE1 077 430、DE1 094 457和DE1 081 229描述了生产聚乙烯基酯接枝共聚物的方法及其作为水溶性包装薄膜和作为化妆品助剂的应用。DE43 36 493描述了水溶性含氧化烯基团聚乙烯醇树脂组合物及其作为例如包装材料的应用。本专利技术使用的聚合物是一种接枝共聚物,其中采用一般地为通式I的聚醚作为接枝基础b),该聚醚选自基于环氧乙烷、环氧丙烷和环氧丁烷的聚氧化烯以及聚甘油。依单体结构单元的性质而定,生成的聚合物具有下列结构单元。-(CH2)2-O-,-(CH2)3-O-,-(CH2)4-O-,-CH2-CH(CH3)-O-,-CH2-CH(CH2-CH3)-O-,-CH2-CHOR7-CH2-O-;它们可以是均聚物和共聚物,而该共聚物则可具有无规分布或者为嵌段共聚物形式。依接枝度而定,本专利技术使用的聚合物可包含纯接枝共聚物,也可包含上述接枝共聚物与未接枝的通式(I)聚醚以及单体a)的均聚-或共聚物以及,恰当的话,其他单体c)的混合物。基于氧化烯或甘油所制备的聚醚中的链端伯羟基基团以及聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用: a)至少1种脂族C↓[1]~C↓[24]-羧酸的乙烯基酯, b)通式Ⅰ的聚醚 R↑[1]-(-O-(-R↑[2]-O)↓[u]-(-R↑[3]-O)↓[v]-(-R↑[4]-O)↓[w]-[-A-(-R↑[5]-O)↓[x]-(-R↑[6]-O)↓[y]-(-R↑[7]-O)↓[z]-]↓[s]-R↑[8])↓[n] Ⅰ 其中诸变量彼此独立地具有如下含义: R↑[1]:氢、C↓[1]~C↓[24]-烷基、R↑[9]-C(=O)-、R↑[9]-NH-C(=O)-、多元醇残基; R↑[8]:氢、C↓[1]~C↓[24]-烷基、R↑[9]-C(=O)-、R↑[9]-NH-C(=O)-; R↑[2]~R↑[7]: -(CH↓[2])↓[2]-、-(CH↓[2])↓[3]-、-(CH↓[2])↓[4]-、-CH↓[2]-CH(CH↓[3])-、-CH↓[2]-CH(CH↓[2]-CH↓[3])-、-CH↓[2]-CHOR↑[10]-CH↓[2]-; R↑[9]:C↓[1]~C↓[24]-烷基; R↑[10]:氢、C↓[1]~C↓[24]-烷基、R↑[9]-C(=O)-; A:-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-; B:-(CH↓[2])↓[t]-、亚芳基,其任选被取代; n:1~8; s:0~500; t:1~12; u:1~5000; v:0~5000; w:0~5000; x:1~5000; y:0~5000; z:0~5000。...

【技术特征摘要】
DE 1998-9-30 19844903.8;DE 1999-2-11 19905906.3;DE1.一种可通过组分a)在组分b)存在下的聚合制取的聚合物作为药物形式中的包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用a)至少1种脂族C1~C24-羧酸的乙烯基酯,b)通式I的聚醚 其中诸变量彼此独立地具有如下含义R1氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-、多元醇残基;R8氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、R9-NH-C(=O)-;R2~R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-;R9C1~C24-烷基;R10氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-;A-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)-O-、-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-;B-(CH2)t-、亚芳基,其任选被取代;n1~8;s0~500;t1~12;u1~5000;v0~5000;wO~5000;x1~5000;y0~5000;z0~5000。2.权利要求1的聚合物作为药物形式中包衣剂、粘合剂和/或成膜赋形剂的应用,该聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下聚合制取a)至少1种脂族C1~C24-羧酸的乙烯基酯,b)通式I的聚醚,其中诸变量彼此独立地具有如下含义R1氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、多元醇残基;R8氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-;R2~R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-;R9C1~C24-烷基;R10氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-;n1~8;s0;u1~5000;v0~5000;w0~5000。3.权利要求1或2的聚合物的应用,该聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取a)至少1种脂族C1~C12-羧酸的乙烯基酯,b)数均分子量介于300~100,000的通式I的聚醚,其中诸变量彼此独立地具有如下含义R1氢、C1~C12-烷基、多元醇残基;R8氢、C1~C12-烷基;R2~R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHO R10-CH2-;R10氢、C1~C12-烷基;n1~5;s0;u2~2000;v0~2000;w0~2000。4.权利要求1~3中任何一项的聚合物的应用,该聚合物可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取a)至少1种脂族C1~C6-羧酸的乙烯基酯,b)数均分子量介于500~20,000的通式I的聚醚,其中诸变量彼此独立地具有如下含义R1、R8氢、C1~C6-烷基;R2~R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-;R10氢、C1~C6-烷基;n1;s0;u5~500;v0~500;w0~500。5.权利要求1~4中任何一项的聚合物的应用,其中除了乙烯基酯a)以外,聚合中还使用至少一种其他单体c),选自c1)单烯键不饱和C3~C8-羧酸的C1~C24-烷基酯;c2)单烯键不饱和C3~C8-羧酸的C1~C24-羟烷基酯;c3)C1~C24-烷基乙烯基醚;c4)N-乙烯基内酰胺;c5)单烯键不饱和C3~C8-羧酸。6.权利要求1~5中任何一项的聚合物的应用,该聚合物以其聚乙烯基酯基团为基准的水解度介于20~100%。7.权利要求1~6中任何一项的聚合物的应用,该聚合物的K值介于10~200。8.权利要求1~7中任何一项的聚合物的应用,该聚合物可溶于或可分散于水中。9.一种药物形式,它包含至少1种权利要求1~8中任何一项的聚合物。10.一种聚合物,它可通过下列组分a)在组分b)存在下的聚合制取a)至少1种脂族C1~C24-羧酸的乙烯基酯,b)通式I的聚醚 其中诸变量彼此独立地具有如下含义R1氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、多元醇残基;R8氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-、;R2~R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-;R9C1~C24-烷基;R10氢、C1~C24-烷基、R9-C(=O)-;A-C(=O)-O-、-C(=O)-B-C(=O)...

【专利技术属性】
技术研发人员:M戈特舍K科尔特A桑纳M安格尔A莱宁巴赫
申请(专利权)人:BASF公司
类型:发明
国别省市:DE[德国]

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