包含L-多巴乙酯的可分散组合物制造技术

本发明专利技术涉及可分散药物组合物，它包含治疗有效量的Ｌ－多巴乙酯，治疗有效量的脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。本发明专利技术也提供制备本文所述药物组合物的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
包含l－多巴乙酯的可分散组合物的制作方法本申请书要求1998年11月10日提交的美国临时申请号107,893的优先权。将上述申请书的内容引入本申请书供参考。在本说明书中，作者提供了许多参考并且全部引用。将这些全文公开的出版物作为参考引入本说明书是为了更充分地描述本专利技术所属领域的情况。相关领域的描述本专利技术涉及新的L-多巴乙酯制剂，它提供一种能够在病人体内迅速产生治疗活性的可分散口服L-多巴乙酯制剂。L-多巴也称作左旋多巴(The Merck Index，Twelfth Edition(1996))，与卡比多巴或苄丝肼的组合物具有对帕金森氏病(PD)最有效的治疗作用。开始该治疗后5年内，大约50％治疗病人丧失运动变动(Wooten GF(1988).Ann Neurol.24363-365)。这种劳动能力丧失随时突然出现并且左旋多巴治疗效力的意外丧失越来越恶化，称为“开-关”现象。某些研究暗示运动变动直接与左旋多巴血浆浓度相关(Wooten GFsupra)。各种观察支持这种观点，例如，老年人特别是PD(血浆不足)病人的胃排空是不稳定的，常常因太慢而不能在“结束给药”时补偿血浆中左旋多巴的缺乏(Bozeman T，等人，(1990)，Am J Gastroenterol 851264和Kurlan R，等人(1988)Neurology 38419-421).当联想到左旋多巴本身水溶性低并且胃中又常常滞留特定物质时，预计这种作用进一步减小所摄取剂量的左旋多巴从胃肠(GI)道向血浆的转化速度(Kelly KA(1981).“胃和胃与十二指肠结合处的运动”，Johnson LR编辑，胃肠道生理学，Raven Press，纽约，393-410页)。对于几乎任何药物来说，吸收速度低和消除速度高相结合的药动学(如左旋多巴的血浆半衰期约为1小时)使血浆药物浓度在有效治疗范围之下，因此，治疗变得无效。已经探索了各种方法来改善这种情形。在一些病例中，经十二指肠管直接滴注左旋多巴浆液迅速解除‘关闭’状态(Kurlan R，等人，(1986)Ann.Neurol.20262-265和Cedarbaum等人，(1990)Neurology 40887-995)。在另一方法中，口服给予左旋多巴的稀释水溶液显示是有效的(Kurth MC，等人，(1993).Neurology 431036-1039)。急迫需要时这些措施实际上都不足以允许自己进行药物治疗。需要迅速缓解时，更常用的方法是建议病人在服用前将左旋多巴片咬碎，以便最大限度地减少其在胃肠道中崩解所需的时间。该方法的效果尚未得到证明。努力提供允许均匀并且连续溶出活性物质的药物组合物，美国专利4,259,314(Lowey，1981)公开了一种在含80-95％羟丙基甲基纤维素(HPMC)和5-20％羟丙基纤维素(HPC)(含水量低于1％)的混合物中包含活性剂的组合物。其中所述制剂特别用于易潮湿的治疗剂。美国专利5,354,885(Milman，1994)公开了一种含有溶液形式L-多巴乙酯而基本上不含L-多巴的适于药用的组合物。其中所述L-多巴乙酯不管是通过口服还是非胃肠道途径给药都显示起到左旋多巴药物前体的作用。对要求这种治疗的病人来说，需要一种能增加L-多巴乙酯生物利用度的药物组合物，因为现有的组合物不能提供足够的持续不变的L-多巴乙酯水平以维持满意的治疗水平。进一步需要开发一种稳定的能够快速溶出可分散片剂中L-多巴乙酯的固体制剂，因为其他给药方法存在一系列的限制和缺点。使用胶囊影响剂量，因为胶囊只能使用单一剂量。不可能将胶囊切成一半。另一方面，以溶液形式给药出现一系列缺点，可以总结如下(1)活性组分剂量需要使用通常不精确的量器；(2)由于涉及服用体积，限制了患有帕金森氏病的病人轻松操作和转移；所以有无法完成治疗，结果丧失治疗效果的危险；(3)需要冷藏并且超过一年后溶液不稳定；和(4)含有卡比多巴时由于其溶解性和稳定性问题，制备人用溶液是困难的。本专利技术提供一种L-多巴的前体药物以克服这些问题如便于病人自己服药，给予糖尿病病人而没有另外的困难，并且提高治疗效果。开发片剂存在一些意想不到的困难，这是由口服可分散制剂中活性组分，即L-多巴乙酯和卡比多巴的特殊性质产生的。首先，L-多巴乙酯在室温下不稳定，并需冷藏(2-8℃)，因而应当设计为方便病人、药师和医师在室温下贮存的最终可分散片剂。其次，卡比多巴包含7.5％的水。由于L-多巴乙酯对水分非常敏感并且非常容易水解，制剂不能按常规方法来制备，常规方法包括直接混合所有活性组分或直接制粒然后压制成口服片剂。关于L-多巴乙酯对水分非常敏感的另一考虑是选择在制剂中混合的赋形剂。要求赋形剂含水量低否则L-多巴乙酯将水解。第三，活性组分L-多巴乙酯和卡比多巴易于与各种赋形剂反应。一些在很多标准制剂中通常可替换的赋形剂在本制剂中不能使用并且其选择需要制备大量预制剂以便对许多赋形剂进行筛选。本专利技术通过提供新的药物制剂来解决上述问题，新的药物制剂最大限度地减小片剂在胃肠道中崩解所需的时间。因此，含有L-多巴乙酯、卡比多巴、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁的组合物改善了L-多巴乙酯的释放，继而改善了摄入的效果。另外，本专利技术提供制备可分散组合物优选片剂组合物的方法，它包括步骤(a)、将治疗有效量L-多巴乙酯、药用适宜量填充剂、药用适宜崩解剂混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、将包含治疗有效量脱羧酶抑制剂、药用适宜量崩解剂和药用适宜量填充剂的脱羧酶抑制剂混合物制粒；(c)将步骤(a)的L-多巴乙酯混合物和步骤(b)的脱羧酶抑制剂混合物与药用适宜量的填充剂、药用适宜量的崩解剂和润滑剂混合；和(d)、将步骤(c)的混合物压成可分散片剂。本专利技术进一步提供治疗患帕金森氏病和其他相关适应征病人疾病的方法，它包括给予所述病人治疗有效量药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量L-多巴乙酯、治疗有效量脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。附图说明图1aL-多巴乙酯的制粒。图1b卡比多巴的制粒。图1c用于压片的L-多巴乙酯颗粒和卡比多巴颗粒的混合物。图2按照制剂II和II，制备L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂114mg/25mg的步骤。图3按照制剂IV和V，制备L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片剂114mg/25mg的步骤。图4通过测定6个月后L-多巴含量的改变，比较片剂(25℃/60％RH)和片剂(40℃/75％RH)中L-多巴乙酯在溶液(4℃)中的降解。专利技术详述本专利技术提供可分散药物组合物，它包含治疗有效量L-多巴乙酯、脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。在本专利技术一个实施方案中，可分散药物组合物优选片剂组合物包含可分散组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的脱羧酶抑制剂、35-50％重量的填充剂、3.0-10％重量的崩解剂和0.50-6.0％重量的润滑剂。在本专利技术特定实施方案中，脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。在本专利技术特定实施方案中，脱羧酶抑制剂是卡比多巴。在本专利技术特定实施方案中，卡比多巴含水量在5.0-10.0％之间。在本专利技术另一特定实施方案中，卡比多巴含水量为7.5％。在本专利技术一个实施方案中，填充剂选自玉米淀粉、葡萄糖、多种天然树胶、甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可分散药物组合物，含有：治疗有效量的Ｌ－多巴乙酯、脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。

【技术特征摘要】
US 1998-11-10 60/107,8931.一种可分散药物组合物，含有治疗有效量的L-多巴乙酯、脱羧酶抑制剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。2.权利要求1的可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯，3.0-10％重量的脱羧酶抑制剂，35-50％重量的填充剂，3.0-10％重量的崩解剂和0.50-6.0％重量的润滑剂。3.权利要求2的组合物，其中脱羧酶抑制剂是卡比多巴或苄丝肼。4.权利要求3的组合物，其中脱羧酶抑制剂是卡比多巴。5.权利要求4的组合物，其中卡比多巴含水量在5.0-10.0％之间。6.权利要求5的组合物，其中卡比多巴的含水量为7.5％。7.权利要求2的组合物，其中填充剂选自玉米淀粉，葡萄糖，多种天然树胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素，微晶纤维素，磷酸钙，碳酸钙，硫酸钙，高岭土，氯化钠，粉状纤维素，蔗糖，甘露糖醇和淀粉。8.权利要求7的组合物，其中填充剂是微晶纤维素。9.权利要求8的组合物，其中微晶纤维素的含水量不超过5.0％。10.权利要求8的组合物，其中微晶纤维素的含水量不超过1.5％。11.权利要求2的组合物，其中崩解剂选自高岭土，淀粉，粉状糖，淀粉羟乙酸钠，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素，微晶纤维素和藻酸钠。12.权利要求11的组合物，其中崩解剂是预凝胶化的淀粉。13.权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过14％。14.权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过12％。15.权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过7％。16.权利要求12的组合物，其中所述淀粉的含水量不超过5％。17.权利要求2的组合物，其中润滑剂选自滑石，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，氢化蓖麻油，氢化大豆油和聚乙二醇。18.权利要求17的组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。19.权利要求1的组合物，其中组合物进一步含有赋形剂。20.权利要求19的组合物，其中所述赋形剂是选自山梨醇，葡萄糖，木糖醇和甘露糖醇的粘合剂。21.权利要求20的组合物，其中粘合剂是木糖醇或甘露糖醇。22.权利要求21的组合物，其中粘合剂是甘露糖醇。23.权利要求1的组合物，其中组合物进一步含有抗氧剂。24.权利要求23的组合物，其中所述抗氧剂选自生育酚，焦亚硫酸钠，丁基化的羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，抗坏血酸和抗坏血酸钠。25.权利要求24的组合物，其中所述抗氧剂是焦亚硫酸钠。26.一种可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量25-50％重量的L-多巴乙酯，3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纤维素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-3.0％重量的硬脂酸镁，0.0-5.0％重量的甘露糖醇和0.0-1.0％重量的焦亚硫酸钠。27.一种可分散药物组合物，对于350-600mg的可分散组合物来说，其中含有100-300mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，150-250mg的微晶纤维素，15-35mg的淀粉，0-10mg的硬脂酸镁，0-15mg的甘露糖醇和0-10mg的焦亚硫酸钠。28.权利要求26的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和其中该淀粉包括(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。29.权利要求28的可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量10-25％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，20-40％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，1-5％重量含水量不超过12％的淀粉和1-5％重量含水量不超过5％的淀粉。30.权利要求27的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和其中该淀粉包括(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。31.权利要求30的可分散药物组合物，对于350-600mg的可分散组合物来说，其中含有75-85mg含水量不超过5％的微晶纤维素，100-200mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素，5-2mg含水量不超过12％的淀粉，3-25mg含水量不超过5％的淀粉。32.权利要求30的可分散药物组合物，含有可分散组合物总重量29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纤维素，4.7-8.3％重量的淀粉，0.69-2.1％重量的硬脂酸镁，0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亚硫酸钠。33.权利要求27的可分散药物组合物，对于376-390mg的可分散组合物来说，其中含有114-285mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，200-300mg的微晶纤维素，20-32mg的淀粉，2.6-10.0mg的硬脂酸镁，0.0-10mg的甘露糖醇和0.0-2.0mg的焦亚硫酸钠。34.权利要求32的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和其中该淀粉包括(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。35.权利要求34的可分散药物组合物，其中含有可分散药物组合物总重量19-22％重量含水量不超过5％的微晶纤维素，35-36％重量含水量不超过1.5％的微晶纤维素，2.0-4.5％重量含水量不超过12％的淀粉，1.0-4.5％重量含水量不超过5％的淀粉。36.权利要求33的可分散药物组合物，其中该微晶纤维素包括(a)、含水量不超过5％的第一种微晶纤维素，和(b)、含水量不超过1.5％的第二种微晶纤维素；和其中该淀粉包括(c)、含水量不超过12％的第一种淀粉，和(d)、含水量不超过5％的第二种淀粉。37.权利要求36的可分散药物组合物，对于376-384mg的可分散组合物来说，其中含有79-80mg含水量不超过5％的微晶纤维素，120-135mg含水量不超过1.5％的微晶纤维素，8-17mg含水量不超过12％的淀粉，4-17mg含水量不超过5％的淀粉。38.权利要求36的可分散药物组合物，其中含有可分散组合物总重量30％重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：加利茨莱温，厄梅尔齐波里，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]