化合物及其用于治疗糖尿病并发症的用途制造技术

本发明专利技术所公开的一类化合物在新发现的代谢途径的ＡＴＰ依赖性反应中抑制果糖－赖氨酸酶性转化为果糖－赖氨酸－３－磷酸。按照该途径的正常作用，分解果糖－赖氨酸－３－磷酸（ＦＬ３Ｐ）形成游离赖氨酸、无机磷酸盐和３－脱氧葡糖醛酮（３ＤＧ），后者是活性蛋白修饰剂。３ＤＧ还原为３－脱氧果糖（３ＤＦ）可去除毒性，或者它可以与内源蛋白反应形成高级糖化终末产物修饰蛋白（ＡＧＥ－蛋白），人们认为ＡＧＥ－蛋白引起糖尿病并发症。还公开了应用这类抑制剂减少ＡＧＥ－蛋白形成，因此缓解、减轻和延迟糖尿病并发症的方法，以及评价糖尿病患者发生糖尿病并发症的风险的方法和通过检测口服含果糖－赖氨酸的食品后生物样品中的３ＤＧ与３ＤＦ的比率确定所公开抑制剂的治疗效力的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
化合物及其用于治疗糖尿病并发症的用途的制作方法按照35U.S.C.§202(c)，特此声明美国政府在本文所公开的专利技术中拥有一定权益，本专利技术得到国立卫生院基金部分支持(支助号DK44050、DK50317和DK50364)。存在4种特别严重的糖尿病并发症，即糖尿病肾病、因为破坏视网膜致盲的糖尿病视网膜病变、涉及外周神经功能丧失的糖尿病神经病变和因为毛细血管损伤引起的循环障碍。视网膜病变和肾病均被认为是与该病病情有关的全身性循环障碍的组成部分。最近综述了微血管紊乱在晚期糖尿病中的作用(Tooke，Diatetes，44721(1995))。在本专利技术整个公开内容中，术语“糖尿病相关性病症(diabetes-associatedpathologic conditions)”和同义术语意指包括各种周知的视网膜病变、神经病变、肾病、大血管病变以及其它糖尿病并发症。关于糖尿病引起的病理和衰老引起的病理的相似性已有非常广泛的报道。研究表明，许多糖尿病相关性病症在临床上非常类似于衰老通常引起的病理变化。例如已经证实糖尿病患者动脉和关节过早僵硬、肺弹性和肺活量过早降低。此外，与年龄相当的非糖尿病个体相比，糖尿病患者发生动脉粥样硬化、心肌梗塞和中风的频率更高。糖尿病也更容易感染，而且与非糖尿病个体相比，在更年轻的年龄就可能发生高血压、骨丢失加速、骨关节炎和T细胞功能损伤。糖尿病相关性病症和衰老的相似性似乎提示，它们存在共同机理(mechanistic rationale)。作为糖尿病相关性病症和衰老的共同生化基础，已经提出了各种机制。人类受试对象资料最强有力支持的假说以非酶性糖基化机制为前提。该假说提出，衰老过程和糖尿病相关性病症如上述病症至少部分是因为葡萄糖和葡萄糖衍生的代谢物通过Maillard反应进行的蛋白质修饰和交联引起的(Monnier等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81583(1984)和Lee等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，123888(1984))。因为这样的糖基化反应产生的修饰蛋白本文称为高级糖化终末产物-修饰蛋白(AGE-蛋白)。广为人知的是，3-脱氧葡糖醛酮(3DG)是形成AGE-蛋白的多步骤反应顺序中的重要中间体。3DG是可与蛋白反应的葡萄糖衍生的代谢物，导致细胞内和细胞外蛋白(例如胶原蛋白和基底膜)的交联。糖尿病并发症时，人们认为与该疾病相关的慢性高血糖动态加速产生AGE-蛋白的反应。支持该机制的证据包括的资料显示，糖尿病受试对象的长寿命蛋白(long-lived protein)如胶原蛋白和晶状体的AGE-蛋白含量明显高于相当年龄的正常对照。因此，晶状体的修饰和交联速率加快可解释糖尿病患者为什么在较年轻的年龄的白内障发病率高。同样，重要的结构蛋白即胶原蛋白的修饰和交联速率加快可解释为什么会在糖尿病患者观察到早期发生关节和动脉硬化以及肺容量降低。因为这些蛋白是长期存在的，所以其修饰效果往往是累积性的。证实糖尿病并发症和高血糖的因果关系的另一个因素是高血糖记忆。该现象的一个特别典型的实例是初期糖尿病经治疗恢复正常血糖水平的狗发生严重肾病。虽然所述狗的眼睛在治疗时的组织学是正常的，但是尽管血糖浓度已经正常，随着时间的推移这些狗仍然发生糖尿病性肾病(Engerman等，Diabetes，36808(1987))。因此，在高血糖早期发生不可逆性潜在眼损害，之后临床症状才明显。已经证实糖尿病病人和动物的早期和晚期糖修饰的AGE-蛋白的浓度较正常高。实际上，AGE-蛋白的增加高于血糖水平的增加。荧光测定可估测AGE-蛋白浓度，因为一定比例的糖分子重排产生蛋白结合的荧光分子。AGE-蛋白的病理作用不限于糖尿病。蛋白糖化涉及早老性痴呆(Harrington等，Nature，370247(1994))。蛋白荧光增加还可见于衰老。实际上，某些理论将衰老过程归因于氧化损害和糖引起的蛋白修饰的联合作用。因此，减少AGE-蛋白形成的疗法也可用于治疗其它病因相似的人类疾病状态，而且可能延缓衰老过程。普遍认为，AGE-蛋白形成始于蛋白质的氨基与糖(主要是葡萄糖)反应。一种典型的文献引用描述是“赖氨酸残基的ε氨基糖化形成最初的加合物为Amadori化合物，果糖赖氨酸…糖化是复杂的系列反应中的初始步骤，所述反应总称为Maillard或褐色反应，它最终导致形成交联、沉淀、氧化、褐色的荧光蛋白”。K.J.Knecht等，Archivesof Biochem.Biophys.，294130(1992)。由糖形成AGE-蛋白是一个多步骤过程，包括与糖的早期、可逆性反应产生含果糖-赖氨酸的蛋白。然后这些修饰的蛋白继续反应产生不可逆的修饰AGE-蛋白。显然AGE-蛋白与含糖化赖氨酸残基的蛋白不同，因为针对AGE-蛋白的抗体不与果糖-赖氨酸反应。此外显而易见的是，AGE-蛋白以多种化学形式存在；然而几乎没有鉴定的AGE-蛋白。在最近的研究中，将化学类型(ε-氨基-(羧甲基)赖氨酸鉴定为一种重要的最终的AGE-蛋白结构(Reddy等，Biochem.，3410872(1995)和Ikeda等，Biochemistry，-358075(1996))。该研究不能化学鉴定另一种AGE-蛋白表位，它构成约50％修饰部位。新近开发了一种研究由核糖形成AGE-蛋白的动力学的方法(Khalifah等，Biochemistry，354645(1996))。然而，该研究提出核糖可能在AGE-蛋白形成中起重要的生理作用，支持以下提出的糖化-赖氨酸和果糖-赖氨酸的较广义的定义。其它参考文献指出了含糖化赖氨酸残基的蛋白和AGE蛋白的不同，“在数小时和数周后分别达到Schiff碱和Amadori产物的平衡水平。早期糖基化产物的可逆平衡特性是重要的，因为它意味着即使对非常长寿命蛋白而言，这种产物的总量也在较短的时间内达到稳态平台.....因为这些早期糖基化产物不能几年内继续累积于慢性糖尿病患者的胶原蛋白和其它稳定组织蛋白上，所以其浓度与糖尿病性肾病的存在或严重程度不相关是不令人惊奇的...然而胶原蛋白和其它血管壁长寿命蛋白上的某些早期糖基化产物不会解离。相反，它们经过一个缓慢复杂系列的化学重排形成不可逆的高级糖基化终末产物”。M.Brownlee等，New England Journal of Medicine，3181315(1988)。科学文献描述的产生这些修饰蛋白的唯一途径包括蛋白和糖分子的初始反应。许多参考文献指出，通过多步骤途径形成AGE-蛋白而且3-脱葡糖醛酮(3DG)是该途径的重要中间体。M.Brownlee，Diabetes，43836(1994)；M.Brownlee，Diabetes Care，151835(1992)；T.Niwa等，Nephron，69438(1995)；W.L.Dills，Jr.，Am.J.Clin.Nutr.，58S779(1993)；H.Yamadat等，J.Biol.Chem.，26920275(1994)；N.Igaki等，Clin.Chem.，36631(1990)。附图说明图1说明了普通接受的由糖和蛋白反应形成3GD的途径。由图1可见，糖(葡萄糖)分子开始与蛋白质本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于降低患者对与该患者摄入糖化蛋白有关的癌症的易感性的化合物，所述化合物为具有下式结构的化合物及其异构体和药学上可接受的盐：＊Ｈ↓［２］－Ｘ－Ｒ其中Ｘ为－ＮＲ’－或－Ｏ－，Ｒ’选自Ｈ、和直链或支链烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）和取代 或未取代的芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）或芳烷基（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］）；Ｒ为选自以下基团的取代基：Ｈ、氨基酸残基、聚氨基酸残基、肽链、未取代或被含至少一个氮或氧的取代基取代的直链或支链脂肪族基团（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）、未取代或被含至少一个氮或氧的取代基取代而且被至少一个－Ｏ－、－ＮＨ－或－ＮＲ”－部分间断的直链或支链脂肪族基团（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］），Ｒ”是直链或支链烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）和未取代或取代的芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）或芳烷基（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］），前提是当Ｘ表示－ＮＲ’－时，Ｒ和Ｒ’与其连接的氮原子一起也可以表示取代或未取代的５－７环原子的杂环，其中氮和氧中的至少一个是所述环的唯一杂原子，所述芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）或芳烷基（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］）和所述杂环取代基选自Ｈ、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）、卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］和－Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）；Ｒ↓［１］是具有１－４个线性碳原子的多元醇部分；Ｙ是羰基部分（＊＝Ｏ）或羟亚甲基部分（Ｈ－＊－ＯＨ）；Ｚ选自－Ｈ、－Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）、－卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ和－ＳＯ↓［３］Ｈ↓［２］。...

【技术特征摘要】
US 1998-10-28 09/182,1141.用于降低患者对与该患者摄入糖化蛋白有关的癌症的易感性的化合物，所述化合物为具有下式结构的化合物及其异构体和药学上可接受的盐 其中X为-NR’-或-O-，R’选自H、和直链或支链烷基(C1-C4)和取代或未取代的芳基(C6-C10)或芳烷基(C7-C10)；R为选自以下基团的取代基H、氨基酸残基、聚氨基酸残基、肽链、未取代或被含至少一个氮或氧的取代基取代的直链或支链脂肪族基团(C1-C8)、未取代或被含至少一个氮或氧的取代基取代而且被至少一个-O-、-NH-或-NR”-部分间断的直链或支链脂肪族基团(C1-C8)，R”是直链或支链烷基(C1-C6)和未取代或取代的芳基(C6-C10)或芳烷基(C7-C10)，前提是当X表示-NR’-时，R和R’与其连接的氮原子一起也可以表示取代或未取代的5-7环原子的杂环，其中氮和氧中的至少一个是所述环的唯一杂原子，所述芳基(C6-C10)或芳烷基(C7-C10)和所述杂环取代基选自H、烷基(C1-C6)、卤素、CF3、CN、NO2和-O-烷基(C1-C6)；R1是具有1-4个线性碳原子的多元醇部分；Y是羰基部分 或羟亚甲基部分 ；Z选自-H、-O-烷基(C1-C6)、-卤素、-CF3、-CN、-COOH和-SO3H2，2.用于降低患者对与该患者摄入糖化蛋白有关的癌症的易感性的方法，该方法包括给予包含活性化合物的药用组合物的步骤，所述活性化合物具有有效抑制果糖-赖氨酸酶性转化为果糖-赖氨酸-3-磷酸的抑制活性。3.按照权利要求2的方法，其中所述癌症为肾细胞癌。4.按照权利要求2的方法，其中所述活性化合物具有竞争性或非竞争性酶抑制作用，而且其抑制常数(Ki)小于约1mM。5.按照权利要求2的方法，其中所述活性化合物(i)分子量小于约2,000道尔顿；(ii)在生理盐水或血清中的溶解度大于或等于10μM；(iii)在生理盐水或血清中温育至少1小时后其酶抑制活性保留至少50％。6.按照权利要求2的方法，其中所述化合物为具有以下结构式的化合物及其异构体和药学上可接受的盐 其中X为-NR’-或-O-，R’选自H、和直链或支链烷基(C1-C4)和取代或未取代的芳基(C6-C10)或芳烷基(C7-C10)；R为选自以下基团的取代基H、氨基酸残基、聚氨基酸残基、肽链、未取代或被含至少一个氮或氧的取代基取代的直链或支链脂肪族基团(C1-C8)、未取代或被含至少一个氮或氧的取代基取代而且被至少一个-O-、-NH-或-NR”-部分间断的直链或支链脂肪族基团(C1-C8)，R”是直链或支链烷基(C1-C6)和未取代或取代的芳基(C6-C10)或芳烷基(C7-C10)，前提是当X表示-NR’-时，R和R’与其连接的氮原子一起也可以表示取代或未取代的5-7环原子的杂环，其中氮和氧中的至少一个是所述环的唯一杂原子，所述芳基(C6-C10)或芳烷基(C7-C10)和所述杂环取代基选自H、烷基(C1-C6)、卤素、CF3、CN、NO2和-O-烷基(C1-C6)；R1是具有1-4个线性碳原子的多元醇部分；Y是羰基部分 或羟亚甲基部分 ；Z选自-H、-O-烷基(C1-C6)、-卤素、-CF3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：TR布朗，
申请(专利权)人：福克斯契思癌症中心，
类型：发明
国别省市：US[美国]