用于高溶解度药物的缓释基质制造技术

本文公开了一种缓释口服固体剂型，包括治疗有效剂量的溶解度大于约１０ｇ／Ｌ的药物；ｐＨ改善剂；和含有胶凝剂的缓释基质，所述的胶凝剂包括杂多糖胶和同多糖胶，当与环境液体接触时杂多糖胶和同多糖胶能交联，口服后所述的剂型对人类患者能缓释提供所述的药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于高溶解度药物的缓释基质的制作方法
技术介绍
控释产品的优点是制药领域熟知的，其优点包括能够在比较长的时间内维持药物理想的血液水平，通过减少到达相同效果所需的给药次数而增加患者的顺应性。这些优点可通过许多方法实现。例如，已有人描述了各种用于控释药物的水凝胶，其中一些是合成的，但大部分是半合成或天然的。小部分含有合成和半合成材料。但一些系统需要特殊的加工和生产装置，且其中一些系统的药物释放容易变化。口服控释送递系统应理想地调节至释放速率和特性能与生理和长期治疗(chronotherapeutic)的要求相符。大体上，按释放机制将口服送递系统的释放速率分类，如零级、一级、二级、假一级等，虽然许多药物化合物释放药物是通过其他复杂的机制。一级机制是指反应速率取决于反应底物浓度(并因此取决于反应物的一次方)的情况。在这种机制中，底物直接分解成一种或多种产物。二级机制指由实验测得的反应速率是与两种反应物的浓度或一种反应物浓度的二次方成比例时发生的。假一级反应通常定义为二级反应，但其表现象是由一级机制支配的，发生于如当一种反应物大大过量或者与其他反应物相比处于恒定的浓度时。在这种情况中，由受控的物质确定反应速率。零级机制指反应速率不取决于反应物(并因此取决于反应物的零次方)的情况，限制因素则为除反应物(如药物)浓度以外的因素。零级机制中的限制因素可能是如反应物的溶解度或光化学反应的光强度。但如上所述，许多化学反应并非简单的零级、一级或二级等反应，而是两种或多种反应的组合。另外，其他影响反应速率的因素包括温度、pH、食物作用的变化、对离子和离子强度的依赖性、对粘度的依赖性、腐蚀/侵蚀的可变性、含量均匀性问题、流速和重量均匀性问题、负载容量和机械强度问题、水解、光化分解、成分间的反应(如药物和制剂中其他成分，如缓冲剂、防腐剂等的相互作用)、低介电常数溶剂的浓度(当反应包括电荷相反的离子时)等。虽然许多控释和缓释制剂是己知的，但当这些制剂包括某些高溶解度药物时，制剂就存在制剂困难。包括可溶性药物的缓释制剂易发生”剂量倾泄”。这通常发生为活性成分的释放受到延迟，但一旦引发释放，释放的速率特别高。这种升高的释放速率与血浆的波动相关，这可能导致治疗效果的减少或毒性的增加。这是与缓释制剂应解决的相同的问题。另外，通常不易预计特定的缓释制剂是否能提供可溶性至高溶解度的药物以所要求的缓释。发现通常需要进行大量试验以得到能提供这种药物(当摄入时)所要求的生物利用度的缓释制剂。为了补偿与控释制剂相关的不可预测性，为高溶解度的药物提供理想的缓释，有时考虑提供双峰(bi-modal)或多相动力学。双峰或多相释放的特性为初始速度高，随后在剂型穿过吸收最大的小肠上部时速率较慢，最后在剂型进入吸收比之前少的肠的更远端时速率较高。认为双峰释放是有利的有许多原因，包括(但不限于)双峰释放让制剂通过迅速起作用(当制剂处于胃时)以补偿肠胃道药物吸收速率的变化，并通过提供相对迅速的释放速率(如当制剂位于大肠时)补偿相对慢的吸收。目前已有许多不同的方式来提供双峰释放制剂。例如，国际公开号WO/87/00044描述了具有所述双峰释放特征的治疗剂。WO87/00044描述了用于固体制剂形式治疗活性药物的载体基质，据信能产生双峰控释特性，初始迅速释放药物后，在一段时间中基本恒定的释放药物，其后释放的速率比先前观察到的恒定速率快。载体基质包括双峰羟丙基甲基纤维素醚，其中甲氧基含量为19-30％、羟基丙氧基含量为4-12％，粘度为40-19,000cps，平均分子量为20,000-140,000，且按照本文所述的分析方法证明其具有双峰释放特性。这种双峰羟丙基甲基纤维素占制剂总质量的5-99％，取决于活性成分和所需药物释放的时间长短。A.C.Shah等人，“用于口服药物送递的具有双峰控释特性的凝胶-基质系统”，Journal of Controlled Release，9(1989)，第169-175页，进一步报道了某些“类型”的羟丙基甲基纤维素醚，发现它们具有双峰药物释放特性。但在该研究中，发现一系列羟丙基甲基纤维素醚聚合物从聚合物-药物骨架片提供的双峰和非双峰释放特性，其结果似取决于聚合物的供应商(并因此取决于，如制作的方法、离子组分、取代基分布的变化、或各分子量组分的分配)。P.Giunchedi等人，“从‘多单元’亲水基质脉动吸收酮洛芬”，InternationalJournal of Pharmaeeutics，77(1991)，第177-181页，描述了酮洛芬的长期释放(extended release)制剂，其包括由同一组合物的四种亲水基质构成的多单元制剂，各含有50mg药物且是用羟丙基甲基纤维素(Methocel.RTM)制备的，并置于胶囊中。据报道得到了波动的血浆水平(在给药后的第2和第8小时有2个峰)，尽管体外测试的结果是药物释放相当恒定。U.Conte等人，“一种新型的布洛芬脉冲释放的口服剂型”，Drug DevelopmentAnd Industrial Pharmacy，15(14-16)，第2583-2596页(1989)，报道了由一种三层片剂(其中两层含有药物，中间层作为将药物层分开的控制元件)得到脉冲的释放模式。所述的控制元件是水可溶胀聚合物(羟丙基甲基纤维素)的混合物。不透水聚合物的外膜包裹片剂。在药物层中包括超崩解剂(淀粉羟基乙酸钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮)。K.A.Kahn等人，“Brufen Retard-一种布洛芬SR骨架片剂的制剂方面和体内表现”，Proced.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，18(1991)，Controlled ReleaseSociety，Inc.，描述了一种含800mg布洛芬的制剂，据说可提供双峰释放模式。其中所用的释放阻滞剂是黄原胶。将组分与合适含量的黄原胶混合，然后压成片剂并包薄膜。所含黄原胶的量对药物释放的速率起负作用。而药物颗粒尺寸的增加或每片膜包衣的量对药物释放的速率无明显作用。虽然黄原胶颗粒尺寸的增加将导致更明显的突释作用，但运用膜包衣克服了这种突释作用。假设初始迅速释放药物与形成的凝胶层变化相关，其中颗粒越大，凝胶形成的速度越慢，且在粘附的骨架形成前坍塌。在我们的美国专利No.4,994,276、5,128,143和5,135,757(本文纳入作为参考)报道了由协同的杂分散的多糖(如杂多糖(如黄原胶)与能和杂多糖交联的多糖胶(如刺槐豆胶)的混合)构成的控释赋形剂，能用直接压片然后添加药物和润滑剂粉末用常规的湿式制粒法，或两者合用将其加工成口服固体制剂。如此加工产生的药物的释放机制按照零级或一级机制。我们的美国专利No.5,472,711和5,478,574(本文纳入作为参考)报道了一种在体外能提供多相或双相控释治疗活性药物的制剂，是通过将有效剂量的药学上可接受的表面活性剂与上述赋形剂混合。本专利技术所用的高溶解度药物的例子是地尔硫，它是一种具有钙拮抗剂活性的苯并噻嗪衍生物。地尔硫被广泛用于治疗高血压和心绞痛。因此，人们非常关注能提供可接受的释放特性的缓释地尔硫的制备。例如，美国专利No.4,894,240和5,364,620(Geo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释口服固体剂型，其特征在于，包括：治疗有效剂量的溶解度大于１０ｇ／Ｌ的药物；ｐＨ改善剂；含有胶凝剂的缓释基质，所述的胶凝剂包括杂多糖胶和同多糖胶，当与环境液体接触时杂多糖胶和同多糖胶能交联，口服后所述的剂型对人类患者缓释所述的药物。

【技术特征摘要】
US 1999-9-30 60/157,2001.一种缓释口服固体剂型，其特征在于，包括治疗有效剂量的溶解度大于10g/L的药物；pH改善剂；含有胶凝剂的缓释基质，所述的胶凝剂包括杂多糖胶和同多糖胶，当与环境液体接触时杂多糖胶和同多糖胶能交联，口服后所述的剂型对人类患者缓释所述的药物。2.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，口服后能缓释所述的药物至少约12小时。3.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，口服后能缓释所述的药物至少约24小时。4.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的药物的溶解度大于100g/L。5.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的药物的溶解度大于1000g/L。6.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的剂型还含有惰性药用稀释剂。7.如权利要求6所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的惰性稀释剂选自单糖、双糖、多元醇和它们的混合。8.如权利要求6所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的惰性稀释剂与所述的胶凝剂的比例约为1∶3到3∶1。9.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的药物与所述的胶凝剂的比例约为1∶5到5∶1。10.如权利要求1所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的剂型还包括可离子化的凝胶强度增强剂，当剂型与环境液体接触时，所述的可离子化的凝胶强度增强剂能与所述的胶凝剂交联并增加凝胶的强度。11.如权利要求10所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的可离子化的凝胶强度增强剂包括碱金属或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、或乳酸盐。12.如权利要求11所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的可离子化的凝胶强度增强剂是硫酸钙。13.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的杂多糖胶包括黄原胶，所述的同多糖胶包括刺槐豆胶。14.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的pH改良剂是有机酸。15.如权利要求14所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的有机酸选自柠檬酸、丁二酸、反式丁烯二酸、羟基丁二酸、顺式丁烯二酸、戊二酸、乳酸和它们的混合。16.如权利要求15所述的缓释口服固体剂型，其特征在于，所述的有机酸是反式丁烯二酸。17.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的pH改善剂存在的量约为1％-10％。18.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的剂型还包括表面活性剂。19.如权利要求18所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性(两亲/兼性)表面活性剂、和非离子型表面活性剂。20.如权利要求18所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的表面活性剂选自月桂基硫酸钠和多库酯药学上有效的盐。21.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的缓释基质还包括疏水材料。22.如权利要求21所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的疏水材料选自烷基纤维素、丙烯酸酯和异丁烯酸酯的共聚物、蜡、紫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油和它们的混合，当与环境液体接触时，疏水材料存在的量能有效减缓所述的胶凝剂的水合。23.如权利要求21所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的疏水材料是乙基纤维素。24.如权利要求5所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的缓释基质含有约1-20重量％所述的疏水材料。25.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的剂型还含有约1-10重量％微晶纤维素。26.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的药物是苯并噻嗪。27.如权利要求26所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的苯并噻嗪是地尔硫或其药学上可接受的盐。28.如权利要求27所述的口服固体剂型，其特征在于，人类患者口服后，所述的剂型能提供至少约12小时缓释的所述的地尔硫。29.如权利要求28所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的地尔硫存在的量约为60mg-120mg。30.如权利要求27所述的口服固体剂型，其特征在于，人类患者口服后，所述的剂型能提供至少约24小时缓释的所述的地尔硫。31.如权利要求30所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的地尔硫存在的量约为120mg-300mg。32.如权利要求1所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的药物是解痉药。33.如权利要求32所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的解痉药是奥昔布宁或其药学上可接受的盐。34.如权利要求33所述的口服固体剂型，其特征在于，所述的解痉药是盐酸奥昔布宁。35.如权利要求33所述的口服固体剂型，其特征在于，人类患者口服后，所述的剂型能提供至少约12小时缓释的所述的奥昔布宁。36.如权利要求35所述的口服固体剂型，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：AR拜寄沃，TW麦克奥尔，刘利荣，S拉布齐斯基，
申请(专利权)人：爱德华孟岱尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]