取代的1-(哌啶-4-基)-3-芳基异硫脲、其制备方法及其在制备药物中的应用技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的化合物，其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同，代表具有１－７个碳原子的饱和或不饱和的及支化或非支化的烷基；Ｒ↓［３］至Ｒ↓［８］可以相同或不同，代表氢原子，具有１－５个碳原子的支化或非支化的烷基，具有１－５个碳原子的支化或非支化的烷氧，卤代基，硝基，羟基，具有１－５个碳原子的酰基或酰氧基，具有１－５个碳原子的二烷基氨基，三氟甲基或三氟甲氧基；Ｚ代表氧原子或硫原子或亚甲基，ｍ代表０－４的整数（包括０和４），ｎ代表２－７的整数（包括２和７）。本发明专利技术还涉及它们的纯对映体和混合物，本发明专利技术包括治疗上可接受的式Ⅰ化合物的无机盐或有机盐，以及它们可能的水合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的取代1，2-二烷基-1-[1-[芳基(烷基)氧烷基]哌啶-4-基]-3-芳基异硫脲、其制备方法及其作为药物的用途。本申请人公司的在先专利(WO-97/05134)要求保护具有治疗意义的，尤其是在治疗心肌缺血方面具有治疗意义的N-烷基-N-[1-(ω-芳氧烷基)哌啶-4-基]-4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺衍生物。为了给活性分子带来更大的灵活性，并能提高其生物利用率和溶解度，合成了前述苯并噻嗪系列的“开放”化合物，并发现了一类作为本专利技术主题的新型化合物取代的3-芳基-1-(哌啶-4-基)-1-烷基异硫脲，对它们的药理学研究一般都表现出高于环状系列的活性，这些研究基于离体进行的对分离的鼠左心房的藜芦碱收缩实验，以及对灌注过的分离的豚鼠心脏的缺血实验。要求保护的分子本专利技术的分子属于式I的N-和S-取代的1-(1-芳基(烷基)氧烷基哌啶-4-基)-2-芳基异硫脲类 其中R1和R2可以相同或不同，代表具有1-7个碳原子的饱和或不饱和的及支化或非支化的烷基，R3至R8可以相同或不同，代表-氢原子，-具有1-5个碳原子的支化或非支化的烷基，-具有1-5个碳原子的支化或非支化的烷氧基，-卤代基，-硝基，-羟基-具有2-5个碳原子的酰基或酰氧基，-具有1-5个碳原子的二烷基氨基，-三氟甲基或三氟甲氧基，Z代表氧原子或硫原子或亚甲基，m代表0-4的整数(包括0和4)，n代表2-7的整数(包括2和7)。本专利技术还涉及纯R或S异构体或它们的混合物(当它们存在时)。本专利技术包括治疗上可接受的式I化合物的无机盐或有权盐，以及它们可能的水合物。本专利技术还涉及所要求保护的化合物的制备方法及其作为药物的用途。本专利技术的分子具有显著优于4H-3，1-苯并噻嗪-2-胺类和诸如R56865的对照产品的环状系列的细胞保护性。式I化合物的合成1，2-二烷基-1-[1-[芳基(烷基)氧烷基]哌啶-4-基]-3-芳基异硫脲(I)由N-烷基-N-[1-(芳基)氧烷基-哌啶-4-基]胺(II)分两步制备。这些胺(II)与异硫氰酸芳基酯(III)根据Kaye和Parris(J.Org.Chem，1951，16，1859-1863)的方法的缩合得到相应的硫脲(IV)。后者通过卤烷烃或二烷基硫酸盐的缩合进行S-烷基化，该缩合反应可通过修改DupinS.和Pesson M.(Bull.Soc.Chim.Fr.，1963，144-150)的方法来进行，或通过用氧化钙封闭由外推Honkenen.E.等的方法(J.Med.Chem，1983，26，1433-38)形成的碘化物来进行，从而直接得到本专利技术化合物I(参照反应方案1)。反应方案1 当m＝0时(反应方案2)，中间产物胺(II)根据上述专利WO 97/05134中的Ismaiel.A.M.方法(J.Med.Chem，1993，36，2519-2525)制备，根据Abdel-MagidA.F.等的方法(J.Org.Chem，1996，61，3849-3862)，在最后一步采用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂。反应方案2 如果m≠0，醚化反应(第一步，反应方案2)可根据Burgstahler等(J.Org.Chem.，1977，42，566-8)的PTC法从相应的醇与50％的氢氧化钠溶液开始。非商业购获得的异硫氰酸苯基酯可以按Staab H.A.和Walther G.(LiebigsAnn.Chem.，1962，567，104-[脱漏])所述，通过采用硫代羰基二咪唑由相应的苯胺制备。实施例11，2-二甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]异硫脲富马酸氢盐(1)1.1)1-甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]硫脲(1.1)。将由2g(14.8mmol1)异硫氰酸苯基酯、5.5g(14.8mmol)N-甲基-1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基胺二氢氯化物(参照WO 97/05134)和4.1ml(29.6mmol)三乙胺在25ml乙醇中形成的混合物回流2小时。回到25℃后，将混合物蒸发干燥，残余物溶于30ml水中，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水溶液清洗有机相，然后用无水硫酸钠干燥。去除不溶性无机物后，滤液蒸发干燥得到膏状固体(m＝5.9g)，在异丙醇中研磨成粉，得到5.3g(Yd83％)式1.1的近白色粉末。 经验式C23H29F2N3OS分子量433.54熔点152-153℃NMR(d6-DMSO)δ1.4-1.85(m，8H)，1.93(m，2H)，2.33(m，2H)，2.95(m，2H)，3.03(s，3H)，3.98(t，2H)，5.04(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.02-7.2(m，2H)，7.25-7.4(m，5H)，9(s，1H)。1.2)1，2-二甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]异硫脲富马酸氢盐(1)。将2g(4.6mmol)上述脲(1.1)在30ml二氯甲烷和40ml乙醇的混合物中的溶液在100ml圆底烧瓶中用302μl(0.69g或4.84mmol)甲基碘处理，并在25℃搅拌一夜。将混合物蒸发干燥，并溶解在二氯甲烷和水中。分离有机相，用盐水溶液清洗，并用无水硫酸钠干燥。滤除不溶性无机材料，将滤液蒸发干燥得到黄色油(2g)。通过快速色谱法提纯该油，用97.5/2.25/0.25的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH混合物进行洗脱。将含有期望的硫脲的成分蒸发，得到淡黄色油(m＝2.1g；Yd66％)。富马酸氢盐将溶在20mlEtOH中的1.07g碱在25℃搅拌；滤除少量不溶性材料，然后将溶在5ml热乙醇中的278mg富马酸加入上述滤液中。缓慢结晶后，通过过滤收集式1的有机盐并干燥(m＝825mg；Yd40％) 经验式C28H35F2N3O5S分子量563.65白色晶体熔点；151-152℃NMR(d6-DMSO)δ1.5-1.8(m，6H)，1.85-1.95(m，2H)，2(s，3H)，2.25(t，2H)，2.45-2.65(m，2H)，2.9(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.97(t，2H)，4.1-4.3(m，1H)，6.57(s，2H)，6.76(m，3H)，6.9(t，1H)，7.0-7.12(m，1H)，7.2(t，2H)，7.44(q，1H)，12-13(m，2H)。实施例2:2-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐(2)将溶在30ml乙醇中的2g(4.61mmol)1-甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]硫脲(实施例1.1中制备)溶液用387μl(754mg或4.84mmol)碘乙烷处理，并在25℃搅拌一夜，然后再另外加入199μl碘乙烷，再搅拌混合物24小时。蒸发干燥混合物；在醚中研磨除去由初始硫脲的氢碘化物形成的不溶性材料。蒸发干燥醚的滤液，将剩余物溶解在二氯甲烷和2N的氢氧化钠溶液中。分离相并用CH2Cl2再萃取水相。用水和盐水溶液清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并蒸发干燥，用通常的方法将本文档来自技高网...

【技术保护点】
新的式Ⅰ的１，２－二烷基－１－［１－（芳基（烷基）氧烷基）哌啶－４－基］－３－芳基异硫脲：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同，代表具有１－７个碳原子的饱和或不饱和的及支化或非支化的烷基，Ｒ↓［３］至Ｒ↓ ［８］可以相同或不同，代表：－氢原子，－具有１－５个碳原子的支化或非支化烷基，－具有１－５个碳原子的支化或非支化烷氧基，－卤代基，－硝基，－羟基，－具有１－５个碳原子的酰基或酰氧基，－具有１－５个碳原子的二烷 氨基，－三氟甲基或三氟甲氧基，Ｚ代表氧原子或硫原子或亚甲基，ｍ代表０－４的整数，包括０和４，ｎ代表２－７的整数，包括２和７；以及其纯对映体和它们的混合物，和治疗上可接受的式Ⅰ化合物的有机盐或无机盐，以及它们可能的水合物。

【技术特征摘要】
FR 1999-1-22 99/007051.新的式I的1，2-二烷基-1-[1-(芳基(烷基)氧烷基)哌啶-4-基]-3-芳基异硫脲 其中R1和R2可以相同或不同，代表具有1-7个碳原子的饱和或不饱和的及支化或非支化的烷基，R3至R8可以相同或不同，代表-氢原子，-具有1-5个碳原子的支化或非支化烷基，-具有1-5个碳原子的支化或非支化烷氧基，-卤代基，-硝基，-羟基，-具有1-5个碳原子的酰基或酰氧基，-具有1-5个碳原子的二烷氨基，-三氟甲基或三氟甲氧基，Z代表氧原子或硫原子或亚甲基，m代表0-4的整数，包括0和4，n代表2-7的整数，包括2和7；以及其纯对映体和它们的混合物，和治疗上可接受的式I化合物的有机盐或无机盐，以及它们可能的水合物。2.权利要求1的化合物，其特征在于它选自以下化合物1，2-二甲基-3-苯基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]异硫脲富马酸氢盐；2-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-1-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1-乙基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-2-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1-异丁基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-2-甲基-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[5-(3，4-二氟苯氧基)戊基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲-1-[1-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[4-(4-氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐1，2-二甲基-1-[1-[4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二甲基苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[4-(2-甲氧基-4-氯苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-苯基异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(2-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4-二氟苯氧基)丁基]哌啶-4-基]-3-(4-氟苯基)异硫脲富马酸氢盐；1，2-二甲基-1-[1-[4-(3，4...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF帕托瑟奥，JP瑞尤，G约翰，B勒格兰迪，Y沃施乐，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]