作为缓激肽拮抗剂的杂环苯磺酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及选自下组的化合物：（ｉ）式Ⅰ化合物：其中Ｈｅｔ１代表５员氮杂环，特别是咪唑、吡唑或三唑；Ｈｅｔ２代表选自式（Ⅱ）杂环（其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如说明书中所定义）的４、５或６员氮杂环；及（ｉｉ）它们的加成盐。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法和其治疗用途，特别针对有关缓激肽的病状。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的苯磺酰胺化合物及其制备方法和治疗用途。这些新化合物具有拮抗缓激肽的作用并能用于治疗上，尤其可用以治疗疼痛和发炎，特别是治疗气喘、脑外伤性休克及过敏性鼻炎。虽然现在市面上没有具此效用的产品，但为了了解血管舒张素和特别是缓激肽及其类似物作用模式、并进而开发出能拮抗缓激肽受体的化合物，已开始进行了许多研究。关于这些研究的众多公开文献中，可以提到《药理学综述》(Pharmacological Reviews)第44卷，第1期，第1-80页(1992)及《生物聚合物(肽科学)》(Biopolymers(Peptide Science)第37卷第143-155页(1995)。缓激肽是由9个氨基酸构成的肽类激素(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)，而血管舒张素是较缓激肽多一个氨基酸(Lys)的肽类激素(Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)。已研发出能与缓激肽受体反应的肽类如Bradycor(Cortech公司的CP.0127)、Icatibant(Hoechst公司的HOE140)或者是NPC17761(Scios-Nova公司)[“Bradycor”和“Icatibant”系国际通用名称，INN]，它们对缓激肽与其B2受体的结合具有抑制作用。近来在一些公开文献中报道了其他能抑制缓激肽与其B2受体结合的肽，例如可以提到WO-A-97/09347、WO-A-97/09346、US-A-5610140、US-A-5620958、US-A-5610142及US-A-5597803。此外，已提出非肽化合物作为对抗缓激肽结合于其B2受体的拮抗剂，尤其是EP-A-0596406、EP-A-0622361、US-A-5578601、US-A-5510380、FR-A-2735128、JP-A-09/040662、FR-A-2737892、WO-A-97/11069、WO-A-97/41104、WO-A-96/13485及FR-A-2765222。此外，特别在DE-A-3617183和EP-A-0261539中也描述了一些或多或少与本案所述化合物结构类似的化合物，它们可能具有抗血栓性质。专利技术目的对哺乳动物、特别是人类而言，有降低或抑止疼痛和发炎的需求。为了满足此需求，力图寻找一种新技术方案，它能有效治疗无论由任何原因引起的疼痛，尤其是治疗有关发炎或外伤的疼痛。本专利技术提供了一种新的技术方案，其在缓激肽B2受体水平上利用(i)缓激肽及其相关或类似激素和(ii)拮抗物质之间的竞争性结合；其使用结构上不同于前述已知产品并能限制或显著抑制缓激肽及其类似激素与缓激肽B2受体之结合的苯磺酰胺型化合物。依据该技术方案，这些新化合物与缓激肽B2受体竞争性结合但不引发缓激肽在该受体上的效应，这些新化合物即所谓的拮抗剂物质。从而出现一种近似缺乏缓激肽时所见的状态，即减低疼痛、发炎反应及缓激肽活化受体而引发的其他有害影响。依据该技术方案，本专利技术的第一目的在于提供以作为新工业制品的苯磺酰胺衍生的化合物；本专利技术的第二目的在于提供一种制备这些化合物的方法；及本专利技术之的第三目的在于提供这些化合物的用途，特别用在治疗用途上，作为药剂或药物组合物的活性成分。 或 R5代表氢原子、C1-C3烷基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯甲酰基、4-(氨基亚氨基甲基)苯甲酰基、-(CH2)m-CH2OH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)mCH2-O-(CH2)m-CH2OH、CO-(CH2)m-CH2OH，或 R6代表氢原子或C1-C3烷基，或者R5和R6以及与其结合的氮原子一起形成5或6员N杂环，n＝1、2、3或4；m＝1、2或3；及(ii)它们的加成盐。本专利技术还提出一种制备式I化合物及其加成盐的方法。本专利技术还提出选自式I化合物及其无毒加成盐的缓激肽B2受体拮抗剂物质在制备人类或动物下列疾病之药物中的用途涉及缓激肽或其类似物的疾病、特别是疼痛，尤其是治疗或预防发炎或疼痛状态相关疾病，以及严重外伤性休克-特别是脑外伤性休克。本专利技术的详细描述在本专利技术化合物的通式I中，C1-C3烷基意指甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基。C1-C4烷氧基在此优选指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基和1，1-二甲基乙氧基。C3-C8环烷基指环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基，(环烷基)烷基特别是指环丙烷基甲基、环丙烷基乙基、环己烷基甲基和环己烷基乙基。当诸如R5等基团包含一杂环如吡啶并且未指明其取代位置时，应理解为可通过任何能取代的环成员与该杂环连接。5-至6-员NR5R6杂环指吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，更特别是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吗啉基。五员杂环Het1包含一个或更多个杂原子，有利的是包含一至四个环氮原子。如前述式I所示，Het1以其环氮原子或环氮原子之一连接于喹啉的4位。杂环Het2以其环氮原子连接于SO2基团的硫原子而形成磺酰胺功能团。当在杂环Het2上的取代基R2不是氢原子时，带有R2的环碳原子可能具有S或R构型。此时，本专利技术化合物可以是未明确构型的(也就是说一种R和S异构体的混合物)，或者优选为R或S异构体之一，特别是S异构体。以相同方式，当取代基R1不是氢原子时，导入一不对称中心，并且为未明确构型、或是确定的R或S构型，并优选相对于R2基团为反式的构型。“加成盐”为利用一无机酸或有机酸与非盐化形式的式I化合物相互反应而得到的一种酸加成盐。用于盐化式I碱性化合物的优选无机酸有盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。而用于盐化式I碱性化合物的优选有机酸有甲磺酸、苯磺酸、顺-丁烯二酸、反-丁烯二酸、草酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸及三氟乙酸。本专利技术的这些化合物中，优选杂环Het1为1-(1H)-咪唑基的那些。还优选这样的化合物，其中杂环Het2包含2(S)-吡咯烷甲酰胺， 或 特别是当R3代表氢原子或C1-C3烷基；而R4代表C1-C3烷基、-(CH2)n-CH2-NR5R6基团、吡啶基甲基或 基团；而R5代表C1-C3烷基、-(CH2)m-CH2OH基团、(2-吡啶基)甲基或4-(氨基亚氨基甲基)苯甲酰基；R6代表甲基或与R5和它们所结合的氮形成一5或6员饱和杂环。“室温”应理解为指范围在摄氏15至25度之间的温度，而“接近室温的温度”意指大约在摄氏0至40度的温度。依据本专利技术，提供一种制备式I化合物的通用方法，其包含第一种方案A中，如下步骤(1)将式II的8-羟基喹啉衍生物 其中Het1代表一五员氮杂环，其总共含有1、2、3或4个氮原子，而M代表一碱金属，尤其是钠或钾，与式III化合物在如二甲基甲酰胺等无水溶剂中在摄氏0至50度反应半小时至十小时 其中X代表卤素原子，优选溴原子，及R1代表氢原子或OH、烷氧基或苯氧基，得到式IV的化合物 其中Het1和R1的定义如上所述；(2)将按步骤(1)取得的式IV化合物的酯官能团水解，特别是通过在一混溶溶剂如二氧六环中与氢氧化钠水溶液在摄氏20至60度下反应1至5小时，在经酸化后得到式V化合物 其中Het1和R1定义如上所述；(3)将所取的式V化合物与下式的胺HNR3R4(VI)其中R3代表氢原子或C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杂环苯磺酰胺化合物，其特征在于它选自：（ｉ）式Ⅰ化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｈｅｔ１代表５员氮杂环，特别是咪唑、吡唑或三唑；Ｈｅｔ２代表４、５或６员氮杂环：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］代表氢原子或羟基、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［４］烷氧基、苯氧基、苯甲氧基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、环烷氧基、环烷基烷氧基－其中每个环烷基部分为Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］而烷氧基部分为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ↓［３］、－ＣＯ－ＮＨ↓［２］或－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ↓［３］；Ｒ↓［２］代表氢原子或－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、＊＊＊Ｒ↓［３］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、苯基或苯甲基；Ｒ↓［４］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）ｎ－ＣＨ↓［２］－ＮＲ↓［５］Ｒ↑［６］、＊＊＊ ；Ｒ↓［５］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯甲酰、４－（氨基亚氨基甲基）苯甲酰、－（ＣＨ↓［２］）ｍ－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）ｍ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）ｍＣＨ↓［ ２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）ｍ－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＯ－（ＣＨ↓［２］）ｍ－ＣＯＯＨ，或＊＊＊；Ｒ↓［６］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；或者，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］和与其结合的氮原子一起形成５或６员Ｎ杂环，ｎ＝１、 ２、３或４；ｍ＝１、２或３；及（ｉｉ）它们的加成盐。...

【技术特征摘要】
FR 1999-2-26 99/024121.一种杂环苯磺酰胺化合物，其特征在于它选自(i)式I化合物 其中Het1代表5员氮杂环，特别是咪唑、吡唑或三唑；Het2代表4、5或6员氮杂环 其中R1代表氢原子或羟基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苯甲氧基、-CH2OH、环烷氧基、环烷基烷氧基-其中每个环烷基部分为C3-C8而烷氧基部分为C1-C4、-NH-CO-CH3、-CO-NH2或-CO-NH-CH3；R2代表氢原子或-CH2OH、-CH2-O-CH3、-CONR3R4、 或 R3代表氢原子、C1-C3烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、苯基或苯甲基；R4代表氢原子、C1-C3烷基、-(CH2)n-CH2OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-CH2-NR5R6、 或 R5代表氢原子、C1-C3烷基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯甲酰、4-(氨基亚氨基甲基)苯甲酰、-(CH2)m-CH2OH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)mCH2-O-(CH2)m-CH2OH、-CO-(CH2)m-COOH，或 R6代表氢原子或C1-C3烷基；或者，R5和R6和与其结合的氮原子一起形成5或6员N杂环，n＝1、2、3或4；m＝1、2或3；及(ii)它们的加成盐。2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于Het1代表1-(1H)-咪唑基。3.根据权利要求1或2的式I化合物，其特征在于Het2代表2(S)-吡咯烷甲酰胺 其中R3代表氢原子或C1-C3烷基；R4代表C1-C3烷基、-(CH2)n-CH2-NR5R6、吡啶基甲基，或 R5代表-(CH2)m-CH2OH、吡啶基甲基或4-(氨基亚氨基甲基)苯甲酰；R6代表甲基或与R5及它们所连接的N一起形成5或6员饱和杂环。4.根据权利要求1或2的式I化合物，其特征在于Het2代表下式的2(S)-吡咯烷甲酰胺 其中R5代表吡啶基或吡啶基甲基。5.一种制备式I化合物的方法，其特征在于包含下列步骤(1)将式II的8-羟基喹啉衍生物 其中Het1代表共含有1、2、3或4个氮原子的五员氮杂环，而M代表碱金属，尤其是钠或钾；与式III化合物在无水溶剂中在摄氏0至50度反应半小时至十小时 其中X代表卤原子，优选溴原子，及R1代表氢原子或OH基、烷氧基族或苯氧基，得到式IV的化合物 其中Het1和R1具有前述含义；(2)将获得的式IV化合物的酯官能基水解，得到式V化合物 其中Het1和R1具有前述含义；(3)将获得的式V化合物在适当的溶剂中、在活化剂存在下在接近室温的温度下(摄氏0至40度，优选10至35度)与下式胺反应2至50小时HNR3R4(VI)其中R3代表氢原子或C1-C3烷基；R4代表氢原子、C1-C3烷基、-(CH2)n-CH2OH、-(CH2)n-COOR11、-(CH2)n-CH2-NR5R6、 或 R5代表C1-C3烷基、-(CH2)m-CH2OH、-(CH2)m-COOR11、-(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH或氨基保护基，R5和R6不同时为氨基保护基，R6代表C1-C3烷基或氨基保护基，R11代表易水解的酸官能基保护基，n＝1、2、3或4；m＝1、2或3；得到式VII化合物 其中Het1、R1、R3和R4具有前述含义；及(4)如果必要，将获得的式VII化合物反应以用氢原子置换氨基保护基或酸保护基，获得式I化合物 其中Het1、R1、R3和R4具有前述含义，只是其中保护基被氢原子所取...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮耶朵迪易，马汀巴斯，米榭朋杜，
申请(专利权)人：富尼耶工业及健康有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]