Ｎ－［２－甲基－１－（吡咯烷－１－碳酰基）－丙基］－３－苯基丙酰胺在制药中的应用制造技术

Ｎ－［２－甲基－１－（吡咯烷－１－碳酰基）－丙基］－３－苯基丙酰胺（ＡＳ－１）在防治心室重构和心力衰竭药中的应用。Ｎ－［２－甲基－１－（吡咯烷－１－碳酰基）－丙基］－３－苯基丙酰胺（ＡＳ－１）在防治压力负荷诱导的心肌肥大和心室重构药中的应用。Ｎ－［２－甲基－１－（吡咯烷－１－碳酰基）－丙基］－３－苯基丙酰胺（ＡＳ－１）在防治急性缺血性心脏病和心脏缺血－再灌注损伤药中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成的小分子化合物N-[2-曱基小(吡咯烷-l-碳酰基)-丙 基]-3-苯基丙酰胺(hydrocinnamoyl-L-valyl pyrrolidine , AS-1)的用途，尤其涉 及在制药领域内的应用。二
技术介绍
二十世纪九十年代以来，心血管疾病在世界范围内的发病率和死亡率明显增 加，心力衰竭已成为首要致死病因。心力衰竭(heart failure)是指在各种致病因 素的作用下心脏的收缩和/或舒张功能发生障碍,^使心输出量绝对或相对下降，即 心泵功能减弱，以致不能满足机体代谢的病理生理过程或综合征。高血压、心肌 梗死、主动脉瓣膜狭窄、心肌炎等是心力衰竭的常见病因。心力衰竭发生的基础 是心室重构(Ventricular Remodeling, VR),逆转心室重构是心力衰竭治疗的 关键。心脏肥厚和重塑既是心脏功能由正常到衰竭的转变过程，也是心脏组织中大 量蛋白质表达异常、心脏形态结构发生改变的过程。在此过程中，各种致心脏肥 厚和重塑因素(如心脏负荷过重等)通过心脏细胞内信号转导途径改变相关核转 录因子的活性，导致心脏组织中大量基因/蛋白质的表达出现异常，使得心脏的形 态结构和功能发生变化。临床上常用的抗心力衰竭药物包括利尿剂、正性肌力药物如洋地黄类、血 管紧张素酶抑制剂、p-受体阻滞剂、扩血管药物等。这些药物虽然能够緩解心力 衰竭的症状，但远期疗效并不理想。近期的研究发现核因子kB (NF-kB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号 通路在心室重构的发生发展中发挥了重要的调控作用。在心肌肥大或缺血性心肌 病中该信号通路表达上调，抑制或沉默该信号通路的激活可以明显改善心肌肥大 或缺血性心肌病的症状，减少炎症细胞的浸润。Tamas 831^^等人的研究发现一种小分子化合物^[2-曱基-1-(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-笨基丙酰胺(AS-1)可抑制核因子kB (NF-kB)、丝裂原活化蛋白 激酶(MAPK)信号通路的激活。该化合物在EL4小鼠胸腺瘤细胞和小鼠淋巴细 胞中能抑制IL-1 p诱导的MAPK信号通路的激活。此外，Christopher N. Davis等人 的研究发现在下丘脑神经元细胞，AS-1具有抗炎和神经保护的双重作用。它的化 学结构如下具体合成方法见Tamas Bartfai等人2003年发表在PNAS上7971-7976页的文章。目 前，对其在心室重构和心力衰竭中的防治作用尚未见J艮道。
技术实现思路
技术问题本专利技术针对上述技术空白，提供一种N-[2-曱基小(吡咯烷-l-碳 酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(hydrocinnamoyl-L-valyl pyrrolidine , AS-1 )的用途。技术方案N-[2-曱基小(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1) 在防治心室重构和心力衰竭药中的应用。N-[2-曱基小(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治压力 负荷诱导的心肌肥大和心室重构药中的应用。N-[2-曱基小(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治急性 缺血性心脏病和心脏缺血/再灌注损伤药中的应用。有益效果本专利技术对已知化合物N-[2-曱基-l.(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。本专利技术的N-p-曱基-l-(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺安全无毒， 药理作用强，有着良好的药用前景。N-[2-曱基-l-(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)能够抑制心 肌细胞的肥大生长，改善心肌细胞的纤维化程度，提高因压力负荷过高而损伤的 心脏的心功能，从而防治心肌细^^的肥大和心室重构，延M^心力衰竭的产生。N-[2-甲基-1-(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)能够改善遭受急性心 肌缺血和缺血/再灌注损伤心脏的心功能，早期应用可减小梗死区的面积，减少心 肌组织中炎症细胞的浸润，维持心肌细胞的功能，延緩心力衰竭的产生。四附图说明图1 AS-1对TAC (主动脉弓缩窄)术后HW/BW (心脏重量/体重)影响。 女与Sham组比，P<0.05， A与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图2 AS-1对TAC术后HW/BW影响。女与Sham组比，PO.05, A与TAC组或 DMSO组比，P<0.05。图3AS-1对TAC术后小鼠室间隔舒张厚度的影响。井与Sham组比， PO.05,女与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图4 AS-1对TAC术后小鼠左心室舒张后壁厚度的影响。并与Sham组比， P<0.05，女与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图5 AS-1对TAC术后小鼠射血分数的影响。井与Sham组比，P<0.05，女与 TAC组或DMSO组比，P<0.05。图6 AS-1对TAC术后小鼠短轴缩短率的影响。弁与Sham组比，P<0.05, ★ 与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图7 AS-1对TAC术后小鼠心脏外观的影响图8 AS-1对TAC术后小鼠心肌细胞肥大和纤维化的影响。上排，HE染 色，下排，Masson染色。图9 AS-l对TAC术后小鼠心肌组织p-P38表达水平的影响。女与Sham组比， PO.05, A与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图10 AS-l对TAC术后小鼠心肌组织p-ERK表达水平的影响。女与Sham组 比，PO.05, A与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图ll AS-l对TAC术后小鼠心肌组织p-JNK表达水平的影响。女与Sham组 比，PO.05, A与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图12 AS-1对TAC术后小鼠心肌组织NF-KB活性的影响图13 AS-1对TAC术后小鼠心肌组织NF-KB活性的影响。井与Sham组比， PO.05,女与TAC组或DMSO组比，P<0.05。图14 AS-1对肥大的心肌细胞面积的影响。图15 AS-1对肥大的心肌细胞蛋白合成的影响。女与Control组比， PO.05, A与IL-1 组或DMSO组比，P<0.05。图16 AS-l对肥大的心肌细胞p-P38表达水平的影响。女与Control组比， PO.05, A与IL-1 组或DMSO组比，P<0.05。图17 AS-l对肥大的心肌细胞p-ERK表达水平的影响。女与Control组比，PO.05, A与IL-1 组或DMSO组比，P<0.05。图18 AS-l对肥大的心肌细胞p-JNK表达水平的影响。女与Control组比，PO.05, A与IL-1 组或DMSO组比，P<0.05。图19 AS-1对肥大的心肌细胞NF-KB活性的影响。图20 AS-1对肥大的心肌细胞NF-kB活性的影响。★与Control组比，P<0.05， A与IL-1 组或DMSO比，P<0.05。图21 AS-1对小鼠心脏I/R (缺血/再灌注)后射血分数的影响。承与I/R组或DMSO组比，P<0.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－［２－甲基－１－（吡咯烷－１－碳酰基）－丙基］－３－苯基丙酰胺（ＡＳ－１）在防治心室重构和心力衰竭药中的应用。

【技术特征摘要】
1. N-[2-甲基-1-(吡咯烷-1-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS-1)在防治心室重构和心力衰竭药中的应用。2. N-[2-曱基-l.(吡咯烷-l-碳酰基)-丙基]-3-苯基丙酰胺(AS...

【专利技术属性】
技术研发人员：李跃华，刘春样，李婷，曹志娟，胡玉龙，李金恒，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]