皮肤麻醉剂制造技术

本发明专利技术涉及新型氨基茚满哌啶化合物，以及使用氨基茚满化合物作为局部麻醉剂的方法，所述化合物以及含有所述化合物的组合物在用作哺乳动物（包括人）的皮肤和表面麻醉剂时，具有特别有价值的性能。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及具有通式1(如下所示)的新型化学实体，含有所述化学实体的组合物以及使用该化学实体预防和治疗疼痛的方法。 其中n为1，2或3，A代表一个芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH2)n基团有直链的或支链的，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或如下式所示的一种基团， 其中R1和R2可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，D代表如下式所示的一种基团， 其中R3代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R4代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R1和R2可以相同也可以不同，并且还可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，它可以是N-哌啶环、N-吡咯烷环、N-吗啉环和N-哌嗪环。D也可以代表哌啶基，其中氮取代基选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，并且哌啶核在2-，3-或4-位连接。本专利技术的化合物具有药理学特性，使所述化合物可用于预防和治疗疼痛。这些化合物也能用于治疗以下情况，包括惊厥、呃逆和心律不齐，还可用于抑制体内钠和钾离子跨细胞膜流动。可以有多种方式用本专利技术的化合物预防和治疗疼痛，如将含有所述化学实体的组合物涂到皮肤上，或将含有所述化学实体的组合物涂到粘膜上，或注射所述化学实体的溶液使其渗入生物组织或将所述化学实体的溶液注射到神经的解剖学旁侧位置，从而使所述化学实体进入生物组织，导致皮肤麻醉、表面麻醉、浸润麻醉或神经阻滞。本专利技术也涉及含有至少一种所述化学实体的组合物，以及本专利技术化学实体与多种其它化学实体和多种渗透促进装置的结合。本专利技术的目的是获得一类化合物，它们是有效的膜稳定剂，具有更长的局部麻醉、表面麻醉和皮肤麻醉作用，而且具有很好的渗透性，除粘膜组织(包括直肠组织)外还能渗透到眼组织，皮肤外用后也能渗入人体皮肤。因此，当用于局部麻醉、表面麻醉和皮肤麻醉时，本专利技术的化合物将确保起效时间短且持效时间长。此外本专利技术的另一个目的是提供一种局部、表面和皮肤麻醉方法，这种方法安全、有效，且副作用最小。膜稳定剂用作局部麻醉或表面麻醉药的作用机理，是使神经中的离子通道失活，从而抑制神经元冲动的传导。为了达到这一目的，膜稳定化合物需要克服局部的渗透障碍并以足够达到治疗目的的浓度到达神经结构。本专利技术的化合物具有有效克服这种组织渗透障碍的能力。本文中表面麻醉是指粘膜的局部麻醉，如眼、耳、嘴、鼻、直肠区和泌尿生殖道的局部麻醉，本文中皮肤麻醉是指皮肤的局部麻醉，本文中浸润麻醉和传入传出神经的神经阻滞被称为局部麻醉。由此，本专利技术提供了用表面、皮肤和局部麻醉组合物使人和动物麻醉的有效方法，同时还能减少不希望的副作用，例如局部烧伤和瘙痒，尤其是可导致坏死的组织毒性。专利技术详述本专利技术的目的是获得具有表面、皮肤和局部麻醉作用的化合物，它可以由注射方式或者由表面或皮肤涂敷来给药，还具有起效时间短和持效时间长的特点。现已发现以下结构的化合物具有此种性质。本专利技术的化合物是具有通式1的化合物， 其中n为1，2或3，A代表一个芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH2)n基团有直链的或支链的，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或如下式所示的一种基团， 其中R1和R2可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，同时R1也可以是氢，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在邻、间和/或对位被至少一个取代基取代的苯基，D代表如下式所示的一种基团， 其中R3代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R4代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含有2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R3和R4可以相同也可以不同，也可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，它可以是N-哌啶环、N-吡咯烷环、N-吗啉环和N-哌嗪环。D也可以代表哌啶基，其中氮取代基E选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，并且哌啶核可在2-，3-或4-位连接。 上面式2的化合物可以通过以下方法制备a)将式3的化合物 与式4的化合物 反应以生成式5的化合物，其中除R不能是氢外，R和n的意义如上所述，X是卤族元素(Cl，Br或I)或者是活化的酯化羟基；和b)氢化式2的化合物，其中E是可通过还原反应除去的残基，n意义同上，生成式5的化合物，其中E不是氢；c)水解式5的化合物，其中E是可通过水解反应除去的残基，n意义同上，以得到式5的化合物，其中R是氢。 在强碱如氨基钠或氢化钠存在下，反应在惰性有机溶剂如苯或甲苯中进行。在上述方法a)中，X可以是卤族元素(Cl，Br或I)或者是被强有机酸如三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲基苯磺酸酯化的活化羟基。在上述方法c)中，可水解除去的残基可以是，如酰基，当其存在时，它是功能多变的羧基，如氧代羰基或烷氧羰基如叔丁氧羰基或乙氧羰基；芳烷氧羰基如苯代低级烷氧羰基，如苯甲氧甲酰基；卤代羰基如氯代羰基；芳磺酰基如甲苯磺酰基或溴苯磺酰基；卤代如氟代低级烷酰基如甲酰、乙酰或三氟乙酰基；苯甲基、氰基或甲硅烷基如三甲基硅烷基。水解按已知方法进行，如在水解剂存在下，如酸性剂如稀无机酸如硫酸或氢卤酸的存在下，或者碱性剂如碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下进行。氧羰基、芳磺酰基和氰基可以通过酸性剂如氢卤酸(优选氢溴酸)以一种适当的方法将其解离。优选用稀氢溴酸解离，可能的话可混合一些乙酸。根据v.Braun的“溴化氰法”，氰基优选通过氢溴酸在较高温度下，如沸腾的氢溴酸中使其解离。此外，叔丁氧羰基可以在无水条件下用适当的酸如三氟乙酸处理使其解离。在上述方法b)中可还原除去的残基是，如α-芳烷基如苯甲基，或α-芳烷氧羰基如苯甲氧羰基，可按已知的方法通过氢解尤其是催化氢化使其解离，如在氢化催化剂如雷尼镍或活性炭钯存在下由氢还原完成。其它可还原除去的残基是2-卤代烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-碘乙氧或2，2，2-三溴乙氧羰基，这些基团可由已知方法解离，优选通过金属还原法(所谓初生态氢)。初生态氢可以由金属或合金如汞齐作用于给氢化合物如羧酸、醇或水而获得，尤其是锌或锌合金与乙酸的反应。2-卤代烷氧羰基同样可以用铬或者二价铬化合物如氯化铬或乙酸铬使之解离。可还原除去的残基也可以是芳磺酰基如甲苯磺酰基，它可以用已知方法通过使用初生态氢来还原解离，如在液体氨中用碱金属如锂或钠的方法，以及适当的方法从氮原子上解离。当用还原法除去残基时，必须注意避免分子中其它可还原基团被还原。哌啶核中的氮原子也可被残基取代，这个残基可由氨解、热解和发酵的方法去除，以形成式1的化合物，其中R是氢。可氨解解离的残基尤其是卤代羰基，如氯代羰基。氨解可以按常规方法，优选在较高温度下进行，如使用含有至少一个与氮原子结合的氢原子的胺，如单-或二-低级烷胺，如甲胺或二甲胺，或尤其是氨来进行。也可用产氨的试剂如六次甲基四胺来代替氨。可热解解离的残基，尤其是可从氮原子上解离的残基是氨甲酰基，在某些实例中它被取代，优选未取代的氨甲酰基。适当的取代基是低级烷基或芳代低级烷基，如甲基或苯甲基，或芳基如苯基。热解可按常规方法进行，其中必须注意避免其它热敏感基团的热解。可发酵解离的残基，尤其是可从氮原子上解离本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的一种化合物，＊＊＊ （式１）其中ｎ为１、２或３，Ａ代表一个芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Ｚ代表二个氢原子或者一个氧原子，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］基团有直链的或支链的，Ｂ代表氢原子、含１到３个碳原子的烷氧基或如下式所示 的一种基团，＊＊＊ （式２）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含１－３个碳原子的低级烷基或羟烷基，同时Ｒ↓［１］也可以是氢，Ａ是２－吡啶基、未取代的苯基或在邻、间和／或对位被至少一个取代基取代的苯基，Ｅ选自氢、 甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，且其中哌啶核连接在２－，３－或４－位上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1999-6-10 60/138,353;US 2000-1-31 60/179,2671.下式所示的一种化合物， 其中n为1、2或3，A代表一个芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH2)n基团有直链的或支链的，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或如下式所示的一种基团， 其中R1和R2可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，同时R1也可以是氢，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在邻、间和/或对位被至少一个取代基取代的苯基，E选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟乙基、羟丙基或羟丁基，且其中哌啶核连接在2-，3-或4-位上。2.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)将式3的化合物 与式4的化合物 反应生成式1的化合物，其中除R不能是氢外，R和n的含义与权利要求1给出的含义相同，X是活化的酯化羟基；和b)氢化式1的化合物，其中E是可通过还原反应除去的残基，生成上述式1的化合物，其中R不是氢；和c)水解式1的化合物，其中E是可通过水解反应除去的残基，以得到式1的化合物，其中R是氢；以及将所得游离碱转化成其盐或将所得盐转化成其游离碱。3.根据权利要求2的方法，其中X是氯、溴或碘。4.根据权利要求2的方法，其中反应a)在惰性有机溶剂中进行。5.根据权利要求2的方法，其中反应a)在强碱存在下进行。6.致使哺乳动物，包括人在内，局部麻醉的一种方法，该方法包括给药治疗剂量的通式5的化合物， 其中n为1、2或3，A代表一个芳香族取代基，如苯基或有取代的苯基，Z代表二个氢原子或者一个氧原子，(CH2)n基团有直链的或支链的，B代表氢原子、含1到3个碳原子的烷氧基或式6的基团， 其中R3和R4可以独立地选自甲氧基、乙氧基、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，其中R3也可是氢，A是2-吡啶基、未取代的苯基或在邻位、间位和/或对位被至少一个取代基取代的苯基，D代表式7的基团， 其中R1代表氢、含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R2代表含1-3个碳原子的低级烷基或羟烷基或含有2-3个碳原子的低级烯基或炔基，其中R1和R2可以相同也可以不同，并且可以与邻近的氮原子一起形成一个含氮杂环，该杂环选自N-哌啶环、N-吡咯烷环、N-吗啉环和N-哌...

【专利技术属性】
技术研发人员：AKG阿贝里，GL赖特，JL陈，
申请(专利权)人：布里奇药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]