低粘度蒽环制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含蒽环化合物和芳族或杂环化合物的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及减少蒽环化合物(特别是蒽环衍生物)溶液凝聚和/或粘度的方法，使其易于无菌过滤。 在本专利技术中，我们发现加入芳族或杂环化合物可以防止或减少蒽环化合物(例如蒽环衍生物和/或前药)的凝聚，从而降低相应水性溶液的粘度。本专利技术通过加入芳族或杂环化合物，可使包含蒽环衍生物的溶液粘度保持足够低以进行无菌过滤。因此，即使在低温下，特别在＜10℃，更优选＜5℃的温度下，本专利技术制剂仍具有足够低的粘度。这尤其有利，因为包含蒽环化合物的溶液通常在较高温度下仅显示低的稳定性。 本文所用的无菌过滤，特别是指通过1μm过滤器，优选通过0.2μm或更小过滤器的过滤。本专利技术制剂的粘度，在18℃，特别是10℃，优选5℃且更优选3℃温度下，优选≤1000mPa·s，更优选≤100mPa·s，特别是≤50mPa·s，甚至更优选≤5mPa·s，且特别是≤2mPa·s。 本专利技术制剂包含芳族或杂环化合物。杂环化合物是其结构中含有环的任意化合物，其中环包含除碳原子之外的至少一个杂原子，特别是选自O、N、S或P的杂原子，特别是O和/或N。杂环优选包含1至5，更优选1至3，且最优选1至2个杂原子。 芳族化合物是包含芳族部分的任意化合物。该芳族部分可由仅含有碳原子的环或还含有杂原子(特别选自O、N、S和P，优选O和N)的环组成。 本专利技术制剂优选包含蒽环化合物和芳族化合物。 本专利技术的芳族或杂环化合物可以是单环或多环的。优选的单环是苯甲酸及其衍生物，例如羟基苯甲酸、烷基羟基苯甲酸(烷基＝甲基、乙基、丙基、丁基)、苄基醇及其衍生物，以及烟酸，特别是烟酸和/或烟酰胺及其衍生物。 本专利技术其他优选的芳族化合物是氨基酸或N-取代氨基酸，例如N-乙酰基取代的氨基酸。特别优选的氨基酸是酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸或色氨酸。最优选的N-取代氨基酸是D-N-乙酰基色氨酸、L-N-乙酰基色氨酸，或D，L-N-乙酰基色氨酸。 本专利技术制剂还包含蒽环化合物，优选蒽环衍生物。在一个优选的实施方式中，蒽环衍生物得自阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星、阿柔比星(aclarubicin)或洋红霉素(carminomycin)。蒽环衍生物，特别包含结合部分，其使蒽环与生物分子(尤其是蛋白质)结合。因此，优选的蒽环衍生物包含顺丁烯二酰亚胺、卤代乙酸酰胺(halogen acetate amide)、卤代乙酸酯(halogenacetate)、吡啶基二硫(pyridyldithio)、N-羟基琥珀酰亚胺酯或异硫氰酸酯基，最优选顺丁烯二酰亚胺基。其他优选是蒽环腙衍生物的蒽环衍生物。 特别优选的蒽环衍生物具有通式 其中 R1是OCH3、OC2H5、H或OH1，R2是糖苷，R4和R5独立为H、OH、C1-C4烷基，特别是C2H5、OC1-C4烷基或C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y，其中R3为H或OH，X是连接基团，特别为-(CH2)n-、-(CH2)n-C6H4-或-C6H4-，其中n＝1-12，且Y为结合基团，特别为顺丁烯二酰亚胺基、卤代乙酸酰胺基(halogen acetate amidegroup)、卤代乙酸酯基(halogen acetate group)、吡啶基二硫基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基(hydroxysuccinimide ester group)、异硫氰酸酯基、二硫基、乙烯基羰基(vinylcarbonyl group)、吖丙啶基或乙炔基，但R4和R5至少其一为C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y。 在本专利技术的一个实施方式中，蒽环衍生物具有通式 其中 R1是OCH3、H、OH或OC2H5； R2是糖苷，特别是3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏糖(lyxo)-杂吡喃糖基(heteropyranosyl)、3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基(hexapyranosyl)或3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(4-O-四氢-2H-吡喃-3-基-四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基； R3是H、OH或OCH3，和 n是1至12的整数，且特别地， 阿霉素 柔红霉素 表柔比星 伊达比星 且n＝1-12。 在一个具体实施方式中，蒽环是阿霉素，且n＝5，即蒽环衍生物是阿霉素的6-顺丁烯二酰亚胺己酰基腙衍生物。 在本专利技术的另一个实施方式中，蒽环衍生物具有通式 其中 R1是OCH3、H、OH或OC2H5； R2是糖苷，特别是3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏糖-杂吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(4-O-四氢-2H-吡喃-3-基-四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基； R3是H、OH或OCH3，和 n是1至12的整数，且特别地， 阿霉素 柔红霉素 表柔比星 伊达比星 且n＝1-12。 在一个具体实施方式中，蒽环是阿霉素且n＝1，即蒽环是阿霉素的6-苯基乙酰基腙衍生物。 在本专利技术的另一个实施方式中，蒽环衍生物具有通式 其中 R1是OCH3、H、OH或OC2H5； R2是糖苷，特别是3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏糖-杂吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(4-O-四氢-2H-吡喃-3-基-四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基； R3是H、OH或OCH3，和 阿霉素 柔红霉素 表柔比星 伊达比星 在一个具体实施方式中，蒽环是阿霉素，且顺丁烯二酰亚胺衍生物是3-或4-顺丁烯二酰亚胺苯甲酸酰肼，即蒽环衍生物是阿霉素的3-或4-顺丁烯二酰亚胺苯甲酰基腙衍生物。 本专利技术制剂优选是水性制剂，特别是包含至少10％重量，更优选至少50％重量水的制剂。特别优选地，该制剂是药用组合物。 依照本专利技术，蒽环化合物(特别是蒽环衍生物)与芳族或杂环化合物的比例可有所不同。蒽环衍生物与芳族或杂环化合物的优选比例约为0.5至10，特别为0.8至5(指重量)。 制剂中蒽环化合物的量，优选为0.1％重量至10％重量，更优选0.5％重量至5％重量，基于制剂总重。 芳族或杂环化合物(特别是芳族化合物)的量，优选为0.1％重量至10％重量，特别为0.2％重量至5％重量。 通常，在加入蒽环衍生物之前将本专利技术的芳族或杂环化合物加到水或缓冲液中，但是如果需要，也可以在蒽环衍生物之后加入芳族或杂环化合物。 缓冲溶液由制备缓冲液的常用盐制得，例如钠或钾的磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐。此外，制剂可以包含药用溶剂或增溶剂，例如叔丁醇、1-丁醇、2-丁醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、多元醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含蒽环化合物和芳族或杂环化合物的制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-5-16 07009865.21.包含蒽环化合物和芳族或杂环化合物的制剂。2.权利要求1的制剂，其中蒽环化合物是得自阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星或洋红霉素的蒽环衍生物。3.前述权利要求中任一项的制剂，其中蒽环化合物是蒽环腙衍生物。4.前述权利要求中任一项的制剂，其中蒽环衍生物具有通式其中R1是OCH3、OC2H5、H或OH，R2是糖苷，R4和R5独立为H、OH、C1-C4烷基，特别是C2H5、OC1-C4烷基或C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y，其中R3为H或OH，X是连接基团，特别为-(CH2)n-、-(CH2)n-C6H4-或-C6H4-，其中n＝1-12，且Y为结合基团，特别为顺丁烯二酰亚胺基、卤代乙酸酰胺基、卤代乙酸酯基、吡啶基二硫基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基、异硫氰酸酯基、二硫基、乙烯基羰基、吖丙啶基或乙炔基，但R4和R5至少其一为C(CH2R3)＝N-NH-CO-X-Y。5.前述权利要求中任一项的制剂，其中蒽环衍生物具有通式其中R1是OCH3、H、OH或OC2H5；R2是糖苷，特别是3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏糖-杂吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(4-O-四氢-2H-吡喃-3-基-四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基；R3是H、OH或OCH3，且n是1至12的整数，且特别地，阿霉素柔红霉素表柔比星伊达比星且n＝1-12。6.权利要求1至3中任一项的制剂，其中蒽环衍生物具有通式其中R1是OCH3、H、OH或OC2H5；R2是糖苷，特别是3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏糖-杂吡喃糖基、3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基或3-氨基-2，3，6-三脱氧-4-O-(4-O-四氢-2H-吡喃-3-基-四氢-2H-吡喃-3-基)-α-L-来苏糖-吡喃己糖基；R3是H、OH或OCH3...

【专利技术属性】
技术研发人员：F克拉茨，
申请(专利权)人：KTB肿瘤研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]