半合成方法和其中间体技术

本发明专利技术提供制备具有式（ⅩⅣ）的稠环结构的化合物的方法，该方法包括一个或多个从式（ⅩⅥ）的２１－氰基化合物开始的反应，在式（ⅩⅥ）中一般：Ｒ↑［１］是酰氨基亚甲基或酰氧基亚甲基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［８］独立选自－Ｈ、－ＯＨ或－ＯＣＯＣＨ↓［２］ＯＨ，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［８］都是酮基和所述环Ａ是对－苯醌环；Ｒ↑［１４ａ］和Ｒ↑［１４ｂ］都是－Ｈ或者一个是－Ｈ而另一个是－ＯＨ、－ＯＣＨ↓［３］或－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，或Ｒ↑［１４ａ］和Ｒ↑［１４ｂ］一起形成酮基；和Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１８］独立选自－Ｈ或－ＯＨ，或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［８］都是酮基和所述环Ａ是对－苯醌环。在经修饰的原料中，可以采用亲核试剂由其它基团替换所述２１－氰基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及合成方法，特别涉及半合成方法。本专利技术背景欧洲专利309,477涉及海鞘素(ecteinascidins)729、743、745、759A、759B和770。公开海鞘素化合物具有抗菌和其它有用的特性。现在海鞘素743作为抗肿瘤药物正在进行临床试验。海鞘素743具有以下式(I)的复杂的三(四氢异喹啉酚)结构 最近从海洋被囊动物Ecteinascidin turbinata的提取物中分离制备了以上化合物。其产率低，因而一直在寻找其它的制备方法。在美国专利5,721,362中描述了用于制备海鞘素化合物的合成方法。该提出权利要求的方法耗时并且复杂，有38个实施例分别描述了在得到海鞘素743的合成程序中的一个步骤。美国专利5,721,362的权利要求25涉及所给出式(11)的中间体酚化合物，也将其称为中间体11或Int-11。它具有以下双(四氢异喹啉酚)结构(II) 其中MOM是甲氧基甲基取代基和TBDPS是3，5-叔丁基二苯基甲硅烷基取代基。从中间体11可以合成另一种重要的抗肿瘤药物phthalascidin，参见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，3496-3501，1999。phthalascidin是式(III)的双(四氢异喹啉酚)衍生物 在海鞘素743中，该1，4桥具有式(IV)的结构 其它已知的海鞘素包括带有不同桥环系的化合物，该桥环系例如存在于海鞘素722和736中，其中所述桥具有式(V)的结构 海鞘素583和597中，其中所述桥具有式(VI)的结构 和海鞘素594和596中，其中所述桥具有式(VII)的结构 在J.Am.Chem.Soc.(1996)118，9017-9023中给出了这些化合物和有关化合物的复杂的结构。该文章结合在本文中作为参考。已知其它的缺乏桥环系的化合物。它们包括双(四氢异喹啉酮)抗肿瘤-抗微生物抗生素番红菌素(safracins)和番红霉素(saframycins)以及从培养的微生物或多孔动物中分离出的海洋天然产物renieramicins和xestomycin。它们都具有常见的二聚四氢异喹啉碳骨架。这些化合物也可以根据芳环的氧化形式分类成I-IV四种类型。类型I，二聚异喹啉酮，是式(VIII)的系统，最常存在于该类化合物中，参见以下表I。表I类型I番红霉素抗生素的结构。 取代基化合物 R14aR14bR21R25aR25bR25c番红霉素A H H CN O O CH3番红霉素B H H H O O CH3番红霉素C H OCH3H O O CH3番红霉素G H OH CN O O CH3番红霉素H H H CN OH CH2COCH3CH3番红霉素S H H OH O O CH3番红霉素Y3H H CN NH2H CH3番红霉素Yd1H H CN NH2H C2H5番红霉素Ad1H H CN O O C2H5番红霉素Yd2H H CN NH2H H番红霉素Y2bH QbCN NH2H CH3番红霉素Y2b-dH QbCN NH2H C2H5番红霉素AH2H H CN HaOHaCH3番红霉素AH2Ac H H CN H OAc CH3番红霉素AH1H H CN OHaHaCH3番红霉素AH1Ac H H CN OAc H CH3番红霉素AR3H H H H OH CH3a归属可以互换。b其中基团Q是式(IX) 类型I芳环见于作为次要成分从淡紫灰链霉菌(Streptomyceslavendulae)中分离出的番红霉素A、B和C；G和H；和S。从日本公开特许公报JP-A2 59/225189和60/084288中已知称作氰基醌胺的番红霉素A的氰基衍生物。用合适的补加培养基，通过淡紫灰链霉菌经直接生物合成制备番红霉素Y3、Yd1、Ad1和Yd2。也已经在淡紫灰链霉菌的补加培养基中制备了通过将一个单位的C-25上的氮原子连接到另一个单位的C-14上所形成的番红霉素Y2b和Y2b-d二聚体。番红霉素AR1(＝AH2)，一种通过Rhodococcus amidophilus产生的番红霉素A在C-25上的微生物还原产物也通过用硼氢化钠非立体选择性化学还原(产物为1∶1差向异构体的混合物)，随后经色谱分离[另一种异构体AH1极性较低]制备。另一种还原产物番红霉素AR3，21-脱氰基-25-二氢-番红霉素A(＝25-二氢番红霉素B)通过相同的微生物转化制备。用Nocardia的物种进行番红霉素A的微生物的转化的另一种类型产生番红霉素B并经分支杆菌属(Mycobacterium)菌种进一步还原产生番红霉素AH1Ac。也已经用化学方法制备了番红霉素AH2和AH1的25-O-乙酸酯，用于生物学研究。也已经从海洋多孔动物中分离出了式(X)的类型I化合物，参见表II。表II来自海洋多孔动物的类型I化合物的结构。 取代基R14aR14bR21Rrenieramycin A OH H H -C(CH3)＝CH-CH3renieramycin B OC2H5H H -C(CH3)＝CH-CH3renieramycin C OH O O -C(CH3)＝CH-CH3renieramycin D OC2H5O O -C(CH3)＝CH-CH3renieramycin E HH OH -C(CH3)＝CH-CH3renieramycin F OCH3H OH -C(CH3)＝CH-CH3xestomycin OCH3H H -CH3从在Mexico收集的一种多孔动物Reniera物种的抗微生物提取物中分离renieramycins A-D，伴随生物起源的相关单体异喹啉renierone及有关化合物。renieramycin A的结构最初确定具有在C-3、C-11和C-13上的转化的立体化学。然而，经仔细检查新的、相关化合物renieramycins E和F(从在Palau收集的相同多孔动物中分离)的1HNMR数据，揭示出renieramycins的环连接和番红霉素的环连接完全一致。该结果得出结论即以前确定的renieramycins A-D的立体化学一定与番红霉素的立体化学相同。在一种多孔动物，从Sri Lancan海域收集的Xestospongia物种中发现xestomycin。具有还原氢醌环的式(XI)的类型II化合物包括从淡紫灰链霉菌中分离出的番红霉素D和F以及从黄色粘球菌(Myxococcus xanthus)中分离出的Mx-1和Mx-2。参见表III。表III类型II化合物 取代基化合物 R14aR14bR21R25aR25bR25c番红霉素D O O H O OCH3番红霉素F O O CN O OCH3番红霉素Mx-1 H OCH3OH H CH3NH2番红霉素Mx-2 H OCH3H H CH3NH2从培养的荧光假单胞菌(Pseudomonas 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（ⅩⅣ）结构的２１－Ｎｕｃ化合物作为原料在合成中的用途： ＊＊＊ 其中至少一个环Ａ或Ｅ是醌环。

【技术特征摘要】
GB 2000-1-17 0001063.7;GB 1999-5-14 9911345.8;GB 11.具有式(XIV)结构的21-Nuc化合物作为原料在合成中的用途 其中至少一个环A或E是醌环。2.一种用于制备具有式(XIV)的稠环结构的化合物的方法 该方法包括从式(XVI)的21-氰基化合物起始的一个或多个反应 其中R1是酰氨基亚甲基或酰氧基亚甲基；R5和R8独立选自-H、-OH或-OCOCH2OH，或R5和R8都是酮基和所述环A是对-苯醌环；R14a和R14b都是-H或者一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基；和R15和R18独立选自-H或-OH，或R5和R8都是酮基和所述环A是对-苯醌环。3.一种根椐权利要求2的方法，其中R1是-CH2-NH-CO-CR25aR25bR25c，其中R25a和R25b形成酮基或一个是-OH、-NH2或-OCOCH3，而另一个是-CH2COCH3、-H、-OH或-OCOCH3，条件是当R25a是-OH或-NH2时，则R25b不是-OH和R25c是-H、-CH3或-CH2CH3，或R1是-CH2-O-CO-R，其中R是-C(CH3)＝CH-CH3或-CH3。4.一种根椐权利要求2的方法，其中式(XVI)的21-氰基化合物是氰基番红菌素B。5.一种根椐任一以上权利要求的方法，其中具有式(XIV)的稠环结构的化合物是式(XVIIa) 或式(XVIIb)化合物 其中R1是任选保护或衍生化的氨基亚甲基、任选保护或衍生化的羟基亚甲基；R4是-H；或R1和R4一起形成式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基团 R5是-H或-OH；R7是-OCH3和R8是-OH或R7和R8一起形成基团-O-CH2-O-；R14a和R14b都是-H或者一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基；和R15是-H或-OH；R21是-H、-OH或-CN；和其衍生物，包括酰基衍生物并且包括其中在12位上的基团-NCH3-由-NH-或-NCH2CH3-代替的衍生物和其中在式(VI)化合物中的-NH2基团被任选衍生化的衍生物。6.一种根据权利要求6的方法，其中R5是1-5个碳原子的链烷酰氧基。7.一种根据权利要求6的方法，其中R5是乙酰氧基。8.一种根据权利要求5、6或7的方法，其中R14a和R14b是氢。9.一种根据权利要求5-8中任一项的方法，其中R15是氢。10.一种根据权利要求5-9中任一项的方法，其中R21是-OH或-CN。11.一种根据权利要求5-10中任一项的方法，所述化合物是式(XVIIb)。12.一种根据权利要求11的方法，其中R7和R8一起形成基团-O-CH2-O-。13.一种根据权利要求4-11中任一项的方法，其中R1和R4一起形成式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基团14.一种根据权利要求5-12中任一项的方法，其中R1是任选保护或衍生化的氨基亚甲基、任选保护或衍生化的羟基亚甲基；和R4是-H。15.一种根据权利要求14的方法，其中R1是基团-CH2NH2或-CH2-NH-aa，其中aa是酰基氨基酸基团。16.一种根据权利要求15的方法，其中以基团-CH2NH2或-CH2-NH-aa的N-酰基衍生物形式存在。17.一种根据权利要求16的方法，其中R1是N-酰基衍生物，其中所述酰基是式-CO-Ra，其中Ra是烷基、烷氧基、亚烷基、芳基烷基、芳基亚烷基、氨基酸酰基或杂环基，每一个任选由卤代基、氰基、硝基、羧基烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、烷基、氨基或取代的氨基取代；或Ra是aa。18.一种根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：C库瓦斯，M佩兹，A弗兰策斯奇，C弗兰德兹，JL奇查罗，P加勒戈，M扎祖洛，F德拉卡勒，I曼扎纳雷斯，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]