氨基酰基前药制造技术

本申请涉及５－氯－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－氧代－３－［２－氟－４－（３－氧代吗啉－４－基）苯基］－１，３－噁唑烷－５－基｝甲基）噻吩－２－羧酰胺的前药衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和／或预防疾病的用途，以及它们在制备用于治疗和／或预防疾病尤其是血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3--1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺(carboxamid)的前药衍生物，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们在制备用于治疗和/或预防疾病尤其是血栓栓塞性(thromboembolischen)疾病的药物中的用途。
技术介绍
前药是活性组分的衍生物，其在体内在所述实际活性组分被释放之前在一个或多个步骤中进行酶和/或化学种类的生物转化。前药残基通常用于改善潜在活性组分的性质谱。为了达到最佳的作用曲线，在这一点上，有必要设计前药残基以及理想的释放机理以与单个活性组分、适应症、作用位点和给药途径进行非常准确地配位。许多药物以前药的形式给予，与潜在的活性组分相比，所述前药表现出改善的生物利用度，例如改善物理化学性质，更具体地说是溶解度、主动或被动吸收性质或组织特异性分布。可以提及的前药的广泛文献的一个例子是H.Bundgaard(Ed.)，Design ofProdrugsBioreversible derivatives for various functional groups andchemical entities，Elsevier Science Publishers B.V.，1985。 5-氯-N-({(5S)-3--2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺是一种口服有效的丝氨酸蛋白酶因子Xa的直接抑制剂，其在调节血液凝结方面执行一种必需的作用。当前，噁唑烷酮化合物作为可能的新的药物活性成分进行深入的临床研究以用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 但是，化合物(A)在水和生理性介质中仅有有限的溶解度，这使得例如静脉内注射给予该活性组分变得困难。因此，本专利技术的一个目的是鉴别化合物(A)的衍生物或前药，其在所提及的介质中具有改善的溶解度，同时，在给药后，可以在患者体内对该活性组分(A)进行控释。 在WO 2005/028473中描述了噁唑烷酮的酰氧基甲基氨基甲酸酯前药，其用来增加口服生物利用度。在WO 01/00622中公开了肌苷-5′-单磷酸酯-脱氢酶的氨基甲酸酯抑制剂的酰基前药。WO 03/006440中描述了噁唑烷酮的酰胺前药的其它类型，其在多阶段激活机制释放潜在的活性组分。
技术实现思路
本专利技术的主题是通式(I)的化合物 其中 n是数字1或2， X是氧原子、硫原子或NH， R1是天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基， R2是氢或甲基， R3是氢， 或 R1和R3通过(CH2)3-或(CH2)4-基团连接并且与它们所连接的氮或碳原子一起形成5-或6-元环， 及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。 本专利技术的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，被式(I)所包括的下文提及的通式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及被式(I)所包含的下文中作为示范性实施方案被提及的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及被式(I)所包含的在下文中所提及的没有以盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的形式的化合物。 根据它们的结构，本专利技术的化合物可以以立体异构体形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本专利技术包括所述的对映异构体或非对映异构体以及它们各自的混合物。所述立体异构体纯的组分可以从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中以已知方式分离。 如果本专利技术的化合物可以以互变异构形式存在，那么本专利技术包含所有的互变异构形式。 在本专利技术的上下文中作为盐优选的是本专利技术化合物的生理学上无毒的盐。然而，本专利技术还包含不适于药学应用但是例如可以用来分离或提纯本专利技术化合物的盐。 本专利技术化合物的生理学上无毒的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。 在本专利技术的上下文，作为溶剂化物是固体或液体状态的本专利技术化合物的这些形式，其是通过与溶剂分子配位形成的络合物。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其与水发生配位。在本专利技术的上下文中，作为溶剂化物优选是水合物。 在本专利技术的上下文中，除非另有说明，所述取代基具有下列含义 在R1的含义中，α-氨基酸的侧基包含天然存在的α-氨基酸的侧基和这些α-氨基酸的同系物和异构体的侧基。关于这一点，所述α-氨基酸可以是L构型和D构型，或者可以作为L形式和D形式的混合物。可以提及的侧基的实例是氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、2-甲基丙-1-基(亮氨酸)、1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)、丁-1-基(正亮氨酸)、苯基(2-苯基甘氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、吲哚-3-基甲基(色氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、2-羟基乙基(高丝氨酸)、1-羟基乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、甲硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)、2-巯基乙基(高半胱氨酸)、2-甲硫基乙基(甲硫氨酸)、氨基甲酰基甲基(天门冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、羧甲基(天冬氨酸)、2-羧基乙基(谷氨酸)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)、3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)。在R2的含义中，优选的α-氨基酸侧基是氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、丙-2-基(缬氨酸)、丙-1-基(正缬氨酸)、咪唑-4-基甲基(组氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟基乙基(苏氨酸)、氨基甲酰基甲基(天门冬酰胺)、2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)、4-氨基丁-1-基(赖氨酸)、3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)、3-胍基丙-1-基(精氨酸)。所述L构型是优选的。 当本专利技术化合物中的基团被取代时，那么该基团可以，除非另有所指，被一取代或多取代。在本专利技术的上下文中，所有出现多次的基团都具有互相独立的含义。被一个或两个相同的或不同的取代基取代是优选的。被一个取代基取代是特别非常优选的。 优选式(I)的化合物其中 n是数字1或2， X是氧原子、硫原子或NH， R1是氢、甲基、丙-2-基、丙-1-基、2-甲基丙-1-基、咪唑-4-基甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、4-氨基丁-1-基、3-氨基丙-1-基、3-胍基丙-1-基、苄基或4-羟基苄基， R2是氢或甲基， R3是氢， 或 R1和R3通过(CH2)3-或(CH2)4-基团连接并且与它们所连接的氮或碳原子一起形成5-或6-元环， 及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。 还优选式(I)的化合物，其中 n是数字1或2， X是NH， R1是氢、甲基、丙-2-基、2-甲基丙-1-基、咪唑-4-基甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、4-氨基丁-1-基、苄基或4-羟基苄基， R2是氢， R3是氢， 及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。 还优选给出的是式(I)的化合物，其中n是数字2。 还本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物　　＊＊＊　（Ⅰ），　　其中　　ｎ　是数字１或２，　　Ｘ　是氧原子、硫原子或ＮＨ，　　Ｒ↑［１］　是天然α－氨基酸或其同系物或异构体的侧基，　　Ｒ↑［２］　是氢或甲基，　　Ｒ↑［３］　是氢，　　或　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］通过（ＣＨ↓［２］）↓［３］－或（ＣＨ↓［２］）↓［４］－基团连接并且与它们所连接的氮或碳原子一起形成５－或６－元环，　　及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HG勒申，U克伦茨，M哈特，MJ格诺思，G冯德根费尔德，E迪特里克温根罗思，A布克米勒，S罗里格，S阿勒海利根，E珀兹伯恩，C格德斯，KH施莱默，M阿克巴巴，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]