生产磷酸铝的方法技术

本发明专利技术提供了生产铝辅助剂ＡｌＰＯ４的改进方法。一方面，本发明专利技术提供了生产磷酸铝的方法，该方法包括使得氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀的步骤，其中所述改进包括使得磷酸铝沉淀在约５０℃至约７０℃的温度范围内沉降。另一方面，本发明专利技术涉及在密闭系统中生产磷酸铝的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 背景 某些疫苗和其它药物含有一种或多种被称为辅助剂的成分，该辅助剂用于提高疫苗抗原的致免疫性，从而使得疫苗更有效。研究表明，多种含铝疫苗较不含辅助剂制成的相同疫苗能够发挥更强、更长时间的抗体响应。现在已经有多类作为疫苗辅助剂的含铝盐(“也称为明矾(alum)”)(i)磷酸铝或AlPO4，(ii)氢氧化铝或Al(OH)3，和(iii)硫酸铝钾AlK(SO4)2。每一种含铝辅助剂的效能通常取决于特定疫苗的特性和生产商制备疫苗的方法(Baylor等，“Aluminum salts in vaccines-US perspective，”Vaccine20S18-23，2002)。作为辅助剂，抗原通常需要吸附到铝上从而将抗原保持在注射位点。 美国许可的用于儿童的含有铝辅助剂的疫苗包括但不限于白喉-破伤风-无细胞百日咳(DTaP)疫苗、某些b型流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)结合(Hib)疫苗、肺炎球菌结合疫苗、肝炎B疫苗、联合DtaP、Tdap、肝炎A疫苗和人乳头瘤病毒疫苗。 (由Wyeth上市和销售)为含有作为辅助剂的磷酸铝的结合的肺炎球菌疫苗。 中的抗原是多糖混合物，它源自七种不同血清型的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，每一种都与载体蛋白CRM197结合，将 制成澄清的含有吸附在铝辅助剂AlPO4上的抗原胶体混悬液的水性液体，所述抗原能够刺激特定的保护性免疫响应。 尽管生产磷酸铝辅助剂的方法已有描述，但是在本领域中仍然需要更高效和/或无菌的方法，特别是工业化规模的方法。另外，能够生产与已经在商业应用中作为磷酸铝辅助剂(例如，在 中)具有相似的物理、化学和功能特性的磷酸铝辅助剂的任何新方法也是需要的。 概述 本专利技术提供了生产铝辅助剂AlPO4的改进的方法。与其它方法相比，这些改进的生产方法得益于效率提高和/或无菌性提高，特别是可以用于工业化规模。 因此，一方面，本专利技术提供了，该方法包括将氯化铝溶液与磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀的步骤，其中所述改进包括在约50℃至约70℃的温度范围内使得磷酸铝沉淀沉降(settling)。 另一方面，本专利技术涉及，该方法包括下列步骤(i)将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝混悬液和上清液；(ii)使得磷酸铝混悬液沉降从而产生磷酸铝沉淀物；和(iii)移除上清液，其中混合、沉降和移除的步骤在密闭系统中进行。 本专利技术的这些和其它方面通过下列说明书和权利要求而更加显而易见。 附图说明 图1表述了生产AlPO4的流程。 图2表述了生产AlPO4的改进方法的流程。 某些实施方案的详述 本专利技术提供了生产铝辅助剂AlPO4的改进方法。这些方法特别用于AlPO4的工业化生产。 图1表述了用于，其中首先分别制备氯化铝(AlCl3)和磷酸三钠(Na3PO4)。氯化铝可以是氯化铝六水合物形式。然后将这些试剂在无菌条件下转移至制剂容器中，与水(例如，注射用水TM或WFITM)混合。这些试剂之间的反应导致AlPO4混悬液的形成。然后将该混悬液转移至圆桶(drums)中，于25℃沉降。该方法的沉降时间(即，AlPO4沉淀在圆桶中沉降所需要的时间)约为7-10天，它是在整个方法中最慢的步骤。沉降后，将上清液自每一个圆桶中移除，将沉淀的AlPO4转移至制剂容器中，用于在位灭菌(sterilization-in-place)(例如，≥121℃，45分钟)并调节pH。然后将最终的AlPO4转移至用于储存的圆桶中。对于工业化规模而言，该方法的总的批周期时间约为10-12天。另外，该方法的开放性要求多步无菌操作应当在洁净空气环境中(例如，100级)进行。这是昂贵的并且必须进行无菌性检验。 图1中所示方法的效率通过特别在较高温度下进行沉降步骤而获得显著的提高。在图2中所示的改进方法中，氯化铝、磷酸三钠和水混合形成AlPO4混悬液后，将该混悬液于约50℃至70℃(例如，60℃)沉降。在这些较高温度下的沉降时间从约7-10天减少为约2-5天。 与图1的方法相比，另一种改进包括在密闭系统中进行所有的过程步骤。这就有减少污染风险的优点(例如减少细菌污染)，从而增加最终产品的无菌保证并降低无菌检验的需要。因此，在图2中，将上清液自制剂容器中(例如，采用吸管(dip tube))移除，调节pH，然后剩余的AlPO4混悬液(仍然在相同的反应容器中)在位灭菌(例如，≥121.1℃，30分钟)。然后将最终的AlPO4产品可以转移至用于储存的圆桶中。对于工业化规模而言，该方法的总的批周期时间为约3-6天(即，图1中的该方法的周期时间的一半)。周期时间的减少具有提高效率的优点。表2提供了图1和图2中所述方法之间的某些不同点的并行比较。 部分基于这些发现的原因，本专利技术提供了，该方法包括将氯化铝溶液和硫酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀的步骤，其中所述改进包括在约50℃至约70℃的温度范围内使得磷酸铝沉淀沉降。在某些实施方案中，改进包括在约55℃至约65℃的温度范围内使得磷酸铝沉淀沉降。在另一个实施方案中，改进包括于约62℃的温度下使得磷酸铝沉淀沉降。在另一个实施方案中，改进包括于约60℃的温度下使得磷酸铝沉淀沉降。 如上所讨论，这些改进显著并出人意料地降低了磷酸铝的沉降时间。例如，在某些实施方案中，沉降步骤可以只进行约2-5天，而在较低的温度下，需要约7-10天。在一个特定的实施方案中，沉降步骤可以进行约2-4天，例如约2-3天或者约3-4天。显而易见的是，沉降步骤可以根据需要在这些时间范围内实施，或者甚至在更长的时间内实施(例如5天或者5天以上)，或者在更短的时间内实施(例如少于2天)。与较短的沉降时间相比，较长的沉积时间通常能够获得更高的收率；然而，也需要权衡效率，因为这会导致总生产过程的时间增加。因此，理想的沉降时间需要考虑两方面的因素，也取决于精确的沉降温度。 另一方面，本专利技术涉及在密闭系统中。密闭系统的使用显著地提高了该方法的无菌保证。这使得整个方法更为有效，因为它减少了需要进行的无菌检验的次数，并且不再需要在洁净空气环境中实施该方法。本文中使用的术语“密闭系统”是指其中能够降低或防止在一或多个容器中含有的反应混合物暴露于外面环境(例如，空气、氧气、微生物等)的系统。根据这个方面，本专利技术方法包括下列步骤(i)将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝混悬液和上清液；(ii)使得磷酸铝混悬液沉降产生磷酸铝沉淀；和(iii)移除上清液，其中混合、沉降和移除步骤在密闭系统中实施。 在某些实施方案中，在上述方法的混合步骤中，将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中。通常将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中直到pH在约5.0至约5.4范围内(即，约5.2±0.2)。在某些实施方案中，将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中直到pH在约5.1至约5.3范围内. 在某些实施方案中，上述方法的混合步骤在约20℃至约30℃的温度范围内进行。在某些实施方案中，混合步骤在约25℃的温度下进行。 在某些实施方案中，上述方法的混合步骤包括将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液在搅拌机转速约为150rpm至约350rpm的情况下混合。在某些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产磷酸铝的方法，该方法包括使得氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀，其特征在于磷酸铝沉淀于约５０℃至约７０℃的温度范围内沉降。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L汗德克，J佩雷斯，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]