生产酮酸及其衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备α－酮酸特别是α－酮甲硫氨酸及其衍生物的方法，以及硫醇在脂肪族醛或芳香族醛的极性反转中的用途。在所述方法中，ａ）醛与硫醇反应生成相应的二硫缩醛，和ｂ）生成的二硫缩醛然后与亲电试剂在强碱存在下进行反应，并且水解后生成α，α－（二硫代）羧酸和ｃ）通过酸催化的溶剂解使α，α－（二硫代）羧酸反应生成α－酮酸或其衍生物，同时释放出硫醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的制备(X-酮酸特别是a-酮甲硫氨酸及其衍生物的方法。
技术介绍
(x-酮酸是重要的产品并可特别用于在慢性肾衰竭的治疗中用于补充氨基酸(Jungers et al.， Blood Purification 1988, 6， 299-314 and Clasen et al., Med.Klin. 1978, 73, 1403-1408)。在文献中已经描述了多种合成a-酮酸的方法，包括使格氏试剂与草酸二烷基酯反应并随后使所得到的酯水解生成游离的酸(Rambaud et al.，Synthesis 1988, 564 and Macritchie et al" Tetrahedron: Asymmetry 1997， 8,3895)。酰氰的酸性催化水解同样可也生成a-酮酸(Nozaki et al.， Tetrahedron:Asymmetry 1993， 4， 2179)。 Billek报导了制备一系列a-酮酸的方法。在该制备方法中，在碱性反应条件下使亚垸基乙内酰脲水解(Billek, Monath. Chem.1961,92, 343-352)。oc-酮酸还可以由相应的醛与二氧化碳通过极反转反应来制备。使醛经受极反转的一种方法是形成环二噻垸，用强碱使环二噻烷去质子化可以形成碳负离子。这种碳负离子随后可与二氧化碳反应。所述环二噻垸最终在氧化条件下(例如用汞盐)裂解，从而生成所期望的a-酮酸。<formula>formula see original document page 5</formula>根据Corey和Seebach的研究(Corey et al., Angew. Chem. 1965, 77，1134-1136和Seebach et al.， J. Org. Chem. 1975, 40, 231-237)，通常使用二硫醇化物以合成环二硫縮醛(二噻烷)。这样做特别容易成功，其原因在于优先形成环二噻垸，因为所形成的五元环或六元环具有高的热力学稳定性。用二硫醇化物的环化在动力学上更优。然而，恰恰这种高稳定性却是非常不利的，因为它使二噻烷环的裂解变得极端复杂，因此只有在化学上非常苛刻的条件下才成功生成所期望的Ot-酮酸。通常用氧化法使二噻烷裂解(Seebach， Synthesis 1969， 17-36)。因此，不可能分离并重复利用二硫醇化物，因为硫在分离中会被氧化然后与汞盐形成微溶的盐并沉淀。这种方法另一缺点在于合适的二硫醇化物(例如，1,2 -乙二硫醇或1，3 -丙二硫醇)的成本高且量少，而其需要大规模使用。这些问题使得上述极反转方法的工业用途不具吸引力。有文献描述了短链硫醇(例如，甲硫醇)与醛反应生成相应的硫縮醛的一些示例(Trofimov et al.， J. Org. Chem. USSR 1972, 8, 2036和Rothstein et al., J.Chem. Soc. 1940,1563)。此外，也已知这些二硫縮醛可与各种各样的亲电试剂一起用于极反转反应。然而，仅有一篇芳香族硫縮醛能成功地与CCb在极反转反应中起反应的文献实例(Micetich et al.， Heterocycles 1985, 23，585-592)。a-酮甲硫氨酸构成了一种特殊的(x-酮酸，因为其是在有机体内D-甲硫氨酸转化成L-甲硫氨酸的过程中作为中间体形成的。oc-酮甲硫氨酸可以通过众多合成路线获得，这在文献中已有记载。此外，根据文献， 一些盐及其他衍生物，例如酮甲硫氨酸酯，也是已知的。制备a-酮甲硫氨酸的方法原则上可以分为化学和生物化学方法a)生物化学合成Mdster在L-氨基氧化酶催化下通过甲硫氨酸的氧化以77%的产率得到了a-酮甲硫氨酸(Meister, J.Biol. Chem. 1952,197,309)。在此之前，Wadsch等人指出，存在于肝中的氨基氧化酶可以将甲硫氨酸转化成a-酮甲硫氨酸(Waelsch et al.， J. Am. Chem. Soc. 1938, 61， 2252)。Mosbach等人同样也描述在L-氨基氧化酶催化下通过甲硫氨酸的氧化制备a-酮甲硫氨酸的方法。在该制备方法中，使用了固定的Providenciasp.PCM 1298细胞(Mosbach et al. Enzyme Microb. Technol. 1982, 4, 409)。借助于生物系统制备a-酮甲硫氨酸或其衍生物的方法，不论是使用纯化的酶或者整个细胞，其缺点在于，通常时空产率较低并且分离及产物纯化工艺复杂。在使用高纯度酶的情况下，另一个因素是酶的研制、生产和纯化非常昂贵和复杂，并且已经使用过的酶的重复利用通常是不可能的。b)化学合成在1957年，Sakurai等人发表了制备a-酮甲硫氨酸的第一条化学合成路线。作为关键步骤，用稀盐酸使a-甲草酰-Y-甲基巯基丙酸酯水解生成a-酮甲硫氨酸(Sakumi et al.， J. Biochem. 1957， 44， 9， 557)。几乎同时，Yamada等人在第一次尝试经由a-肟酯(其己经作为中间体形成，但仅仅以较低的产率获得)制备a-酮甲硫氨酸之后，发表了相同的合成路线(Chibata et al., Bull. Agr. Chem. Soc, Japan 1957, 21, 336)。Sakurai和Yamada公开的方法的主要缺点在于形成了大量的盐，这使得大规模推广变得不可能。此外，该合成路线不是原子经济性(atom-economic),因为在合成步骤中一些分子作为二氧化碳被除去并因此失去。这种合成路线的大规模推广也因此变得过于昂贵且不经济。最近在专利申请WO 06-72711中发表了可以由丁二烯制备oc-酮甲硫氨酸。在此制备方法中，丁二烯被选择性氧化成不饱和的单环氧化物然后通过与水的酸催化开环转化成相应的1，2-二醇。该1，2-二醇随后被氧化生成ot，f3-不饱和a-酮酸，并且随后MeSH的1，4-加成生成a-酮甲硫氨酸。该方法的缺点在于需要使用昂贵的丁二烯作为反应物。也许，将来丁二烯的价格又将有较大的上涨，取决于原油的价格。WO 06-727211中描述的方法的另一缺点是，现有的设备没有一个可用于生产甲硫氨酸或MHA，因此必须为所述的每道独立工序建造新的生产设备。WO 06-72711中描述的合成路线总是生成游离的a-酮甲硫氨酸，其不稳定且很难分离。a-酮甲硫氨酸及其衍生物，例如其盐或酯，是特别重要的化合物，因为它们可构成甲硫氨酸和甲硫氨酸羟基类似物(MHA)的替代物作为动物饲料添加剂。在1942年，Rudolph等人报道了a-酮甲硫氨酸的钠盐可用作D,L-甲硫氨酸的替代物，而且其可促进幼鼠的发育(Rudolph et al., J. Biol. Chem. 1942,145,210)。已有多次表明a-酮甲硫氨酸可提供L-甲硫氨酸和L-半胱氨 生物合成所需的硫(Sizer et al.， Poultry Sci. 1964， 44, 673; Baker et al., Poultry Sci. 1975，54, 584 andBaker， J. Nutr. 1976， 106， 1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的α－酮酸及其衍生物的方法　＊＊＊　其中　Ｒ↑［１］是支链化的或直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烷基、乙烯基、烯丙基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基或Ｃ ↓［４］－Ｃ↓［９］杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基，其中Ｒ↑［１］是任选取代的，　Ｒ↑［２］是－ＯＲ’”或－ＮＲ’Ｒ”，其中Ｒ’和Ｒ”相同或不同，并各自是氢原子或者支链化的或直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ’”是氢原子、支链化的 或直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烷基、烯丙基或苯甲基，其中Ｒ’、Ｒ”和／或Ｒ’”中的烷基是任选取代的，或者Ｒ’”是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的过渡金属离子，　Ｒ↑［３］相同或不同，并且是氢原子、支链化 的或直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、烯丙基或苯甲基，其中烷基和／或苯甲基是任选取代的，或者两个Ｒ３基团一起是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］亚烷基并一起成环，或者两个Ｒ↑［３］和Ｒ’”基团共同属于通式－Ｒ↑［３］（ＣＨ－）Ｒ’”的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］次烷基的一部分并且一起形成双环基团，　其中　ａ）醛Ｒ↑［１］ＣＨＯ与相同或不同的式Ｒ↑［４］ＳＨ的硫醇反应生成相应的二硫缩醛，其中Ｒ↑［４］是支链化的或直链的、任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烷基、烯丙 基或苯甲基，　ｂ）生成的二硫缩醛与含羰基的亲电试剂在强碱存在下进行反应，并且水解后生成式（Ⅲ）的α，α－（二硫代）羧酸或其衍生物　＊＊＊　（Ⅲ）　其中Ｒ↑［５］是氢原子或支链化的或直链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，并且Ｒ↑［４］和Ｒ↑ ［１］基团各自如前所定义，和　ｃ）在至少１摩尔当量的水存在下，通过酸催化的溶剂解使式（Ⅲ）的α，α－（二硫代）羧酸或其衍生物转化生成通式（Ⅰ）或（Ⅱ）的α－酮酸或其衍生物，同时释放式Ｒ↑［４］ＳＨ的硫醇。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C科布勒，M哈特利，P罗特，B耶格尔，C韦克贝克，K胡特马赫尔，
申请(专利权)人：赢创德固赛有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]