本发明专利技术涉及用于预防和治疗脑功能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑功能不全包括增强脑网络中负责基本和更高级行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及呼吸调节；以及与记忆损伤相关的认知能力，所述与记忆损伤相关的认知能力例如在多种痴呆、不同脑区之间的神经元活性的不平衡、以及如酒精、阿片剂、阿片样物质、巴比妥酸盐、麻醉剂或神经毒剂过量所导致的呼吸障碍中所观察到的，所述不同脑区之间的神经元活性的不平衡表现为例如：帕金森病、精神分裂症、呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、注意力不足过动症和情感或情绪障碍的障碍，以及涉及神经营养因子缺乏的障碍；或者由呼吸抑制结果所形成的如中枢性睡眠呼吸暂停、中风诱发的中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、先天性肺换气不足综合症、肥胖性肺换气不足综合症、婴儿猝死综合症、雷特综合症、脊髓损伤、创伤性脑损伤、陈－施氏呼吸（Ｃｈｅｎｅｙ－Ｓｔｏｋｅｓ？ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）、奥丁之诅咒（Ｏｎｄｉｎｅｓ？ｃｕｒｓｅ）、普拉德－威利氏综合症（Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ’ｓ？ｓｙｎｄｒｏｍｅ）和溺死等医学病症。在特定方面，本发明专利技术涉及用于治疗上述病症的化合物，以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预防和治疗脑机能不全的化合物、药物组合物和方法，所述预防和治疗脑机能不全包括增强脑网络中负责多种行为的突触的受体功能。所述脑网络涉及基本功能(例如呼吸)，直至更复杂的功能(例如记忆和认知)。不同脑区之间的神经元活性的不平衡可能导致多种障碍，所述障碍包括精神和神经障碍、呼吸抑制以及涉及神经营养因子缺乏的障碍，所述精神和神经障碍包括记忆损伤、帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感或情绪障碍。在特定方面，本专利技术涉及用于治疗上述病症的化合物以及使用所述化合物进行所述治疗的方法。 相关申请 本专利申请要求临时申请号为U.S.60/930，633(于2007年5月17日提交)和 U. S. 60/958， 069 (于2007年7月2日提交)的申请的优先权，这两项申请与本申请的名称 相同，在此将这两项申请整体引入作为参考。
技术介绍
在哺乳动物的前脑中，许多位点的突触释放的谷氨酸剌激两类突触后离子型谷氨 酸受体。这两类受体通常指DL- a -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体和 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA受体介导不依赖于电位的快速兴奋性突触后电流 (快速EPSC)，而NMDA受体产生依赖于电位的迟慢兴奋性电流。对海马或皮质的切片的研 究表明，介导快速EPSC的AMPA受体通常是在多数谷氨酸能突触中占优势的组分，并且AMPA 受体的活性通常是NMDA受体活性的先决条件。 AMPA受体的表达遍布中枢神经系统。如Monaghan等在Brain Research324 : 160-164(1984)中所报道的，在新皮质的浅层、海马的各主要突触区和纹状体复合体 (striatal complex)中发现了高浓度的所述受体。动物和人类的研究表明，这些结构 组织复杂的知觉-运动(perc印tual-motor)过程，并为更高级的行为提供基础。因此， AMPA受体介导了负责许多认知活动的脑网络中的传递。另外，AMPA受体在对负责控制呼 吸的吸气驱动进行调控的脑区中表达(Paarmann等，Journal of Neurochemistry， 74 : 1335-1345(2000))。 由于上述原因，调控并由此增强AMPA受体功能的药物可能对智力行为以及由药 剂(例如阿片样物质(opioids)和阿片剂(opiates))或其它方式诱发的呼吸抑制的逆 转具有显著的有益效果。此类药物还应当有利于记忆编码。例如Arai和Lynch在Brain Research 598 :173-184(1992)中所报道的，实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触反应 的大小可以强化对长期增强(long-term potentiation, LTP)的诱导。LTP是随已知在学 习过程中大脑内发生的重复性生理学活动而产生的突触联系的强度的稳定增加。 如由多个范式(paradigm)所评价的，增强谷氨酸受体的AMPA亚型的功能的 化合物促进LTP的诱导，并有利于获取学习任务。例如见Granger等，Synapse 15: 326-329 (1993) ;Staubli等，PNAS 91:777-781 (1994) ;Arai等，BrainRes. 638 :343-346(1994) ;Staubli等，PNAS 91 :11158-11162(1994) ;Shors等，Neurosci. Let. 186 : 153-156 (1995) ;Larson等，J. Neurosci. 15 :8023-8030(1995) ;Granger等，Synapse 22:332-337(1996) ;Arai等，JPET 278:627-638(1996)丄ynch等，Internat. Clin. Psychoph翻.11 :13-19(1996) ;Lynch等，Exp. Neurology 145 :89-92(1997) ;Ingvar等， Exp. Neurology 146 :553-559(1997) ;Hampson等，J. Neurosci. 18 :2748-2763(1998); Porrino等，PLoS Biol 3(9) :1-14(2006)以及Lynch和Rogers的US专利5， 747， 492。 大量证据显示LTP是记忆的基础。例如，由del Cerro和Lynch在Neuroscience 49 : 1-6 (1992)中所报道的，阻断LTP的化合物会干扰动物记忆形成，并且破坏人类学习的特定 药物拮抗LTP的稳定性。学习简单的工作在海马中诱导LTP，在海马中保留由高频剌激产生 的LTP(Whitlock等，Science 313 :1093-1097 (2006))，而维持LTP的机制可以维持空间记 忆(Pastalkova等，Science 313:1141-1144(2006))。在学习领域中具有重大意义的发现 是在体内以AMPA型谷氨酸受体正性调控剂进行治疗可以恢复中年动物中基本树突的LTP 的稳定性(Rex等，J. Neurophysiol. 96 :677-685 (2006))。 增强AMPA受体功能的药物可以有效地逆转阿片样物质和巴比妥酸盐诱导的呼吸 抑制，而不会逆转止痛反应((Ren等，American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine, 174 :1384-1391 (2006))。因此，这些药物可以用于预防或逆转阿片样物 质诱发的呼吸抑制，并可以减轻其它形式的呼吸抑制，包括使用镇静剂和睡眠呼吸暂停引 起的呼吸抑制。兴奋性突触传递提供在特定的脑区内增加神经营养因子的主要途径。由 此，发现通过调控剂来增强AMPA受体功能可以增加神经营养因子(尤其是脑衍生神经 营养因子或BDNF)的水平。例如，见Lauterborn等，J. Neurosci. 20 :8-21(2000) ;Gall 等，U. S.专利6， 030， 968 ;Lauterborn等，JPET 307 :297-305(2003);和Mackowiak等， Neuropharmacology 43 :1-10(2002))。其它研究将BDNF水平与许多神经系统疾病联系在 一起，例如帕金森病、注意力不足过动症(ADHD)、孤独症、脆性X综合症和雷特综合症(Rett Syndrome, RTT)。例如，见0， Neill等，Eur. J. Pharmacol. 486 :163-174(2004) ;Kent等， Mol. Psychiatry 10:939-943(2005) ;Riikonen等，J. Child Neurol. 18 :693-697 (2003)和 Chang等，Neuron 49:341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可以用于治疗上述以及其它 由谷氨酸能不平衡或神经营养因子缺乏而导致的神经系统疾病。 Ito等在J. Physiol. 424 :533-543 (1990)中描述了选择性地促进AMPA受体的化 合物的原型(prototype)。作者发现益智药本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，该化合物为化学式如下的物质或者该物质的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、或多晶型物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｗ为氧、硫或ＣＨ＝ＣＨ；Ｘ、Ｙ和Ｚ独立地选自由－Ｎ或－ＣＲ所组成的组，其中：Ｒ为Ｈ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ↑［１］、－ＳＲ↑［１］、－ＮＲ↑［１］↓［２］、或者未取代的或取代的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的支链或非支链烷基，其中：Ｒ↑［１］为Ｈ、或者未取代的或取代的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的支链或非支链烷基，Ｆ＝Ｏ或Ｓ，Ａ为Ｈ、未取代的或基团。取代的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的支链或非支链烷基、未取代的或取代的－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的支链或非支链烯基、未取代的或取代的－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的支链或非支链炔基、未取代的或取代的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷基、未取代的或取代的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的烷基环烷基、未取代的或取代的芳基或杂环、未取代的或取代的烷基芳基、或者未取代的或取代的烷基杂环；ｎ＝０、１、２、３、４、５或６；＊为未取代的或取代的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷基、未取代的或取代的－Ｃ↓［４－］Ｃ↓［７］的氮杂环烷基、未取代的或取代的－Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］的二环烷基、未取代的或取代的－Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］的氮杂二环烷基、未取代的或取代的芳基、或者未取代的或取代的杂环；Ｂ为－Ｃ＝、Ｃ－Ｒ↑［ａ］、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［ａ］为Ｈ、卤素（优选Ｆ）、ＯＨ、Ｏ－烷基、氰基、或者未取代的或取代的并任选地与Ｄ形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷基基团的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基；以及当Ｂ为Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］时，不存在Ｄ，或者当Ｂ为－Ｃ＝、－Ｃ－Ｒ↑［ａ］或Ｎ时，如果存在Ｄ，则Ｄ结合于Ｂ，并且Ｄ为Ｈ、卤素（优选Ｆ）、ＯＲ↑［ｂ］、未取代的或取代的并任选地与Ｒ↑［ａ］形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷基基团的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的支链或非支链烷基、未取代的或取代的－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的支链或非支链烯基、未取代的或取代的－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的支链或非支链炔基、未取代的或取代的－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环、未取代的或取代的－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］的羧基烷基、未取代的或取代的羧基芳基、未取代的或取代的羧基杂芳基、未取代的或取代的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］的磺酰基烷基、未取代的或...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：L斯特里特，R米勒，S李，
申请(专利权)人：科泰克斯药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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