利用叶下珠治疗慢性炎性和纤维化过程制造技术

本发明专利技术涉及使用叶下珠来预防和治疗结缔组织增生，维持还原型谷胱甘肽的水平，抑制脂多糖（ＬＰＳ）介导的一氧化氮的合成和抑制环氧合酶（ＣＯＸ－２）蛋白的表达。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用叶下珠来预防和治疗结缔组织增生，维持还原型谷胱甘肽的水平，抑制脂多糖诱导型一氧化氮合成酶和抑制环加氧酶(COX-2)蛋白的表达。叶下珠属种类繁多，原产于印度中部和南部，台湾，和美洲的中部和南部区域。本专利技术中，叶下珠包括所有叶下珠属的代表性品种，如霸贝菜，amarus叶下珠等。印度的民间药物中已将叶下珠用于治疗多种疾病。例如，“K.M.Nadkarni的印度医药(第三版，A.K.Nadkarni修订及增补)”第一卷中认为其具有轻泻、利尿、收敛和清凉的作用。类似的，含叶下珠的组合物也被用以治疗黄疸，水肿，淋病，月经过多，和其他相类似的与泌尿生殖道相关疾患。已知可用从树干中取得的汁液和油混合作为眼药或治疗溃疡，伤口和红肿等，同样叶子也可治疗骚痒或其他皮肤损伤。而且，已知可以从叶下珠中提取多种活性物质叶下珠脂素，次叶下珠脂素，三十烷醇，三十烷醛，repandusinic酸A(参见JP03206044 A；艾滋病-研究-人-逆转录病毒(11/1992)，第8卷(11)，HIV-1逆转录酶…)，phyllanthostatin-1，叶下珠甙，phyllanthocin，phyllanthocin酸(参见EP173 4480；US4,388,457)，叶霉素(phyllamycin)A、B、和C，反爵床脂素(retrojusticidin)B，爵床脂素(justididin)A，B(参见艾滋病周报，25.9.95，艾滋病治疗文摘…)，亚麻酸，亚油酸和蓖麻油酸(参见美国油脂化学家学会杂志81.06.00版，nirure叶下珠中的蓖麻油酸…)，phyllamyricinD，E和F，phyllamyricosideA，B和C(参见天然产物杂志，(11/1996)，vol.59，(11)6种木酚素从…)，putranjivain A(参见化学制药通报(东京)，(04/1995)，vol.43(4)，埃及的…抑制作用)，ursulic酸和niruriside(参见天然产物杂志，02/96 vol.59(2)，Niruriside，一个新型HIV…，Rec.Tray.Chim.(06/1996)，…的合成)。迄今已知的治疗效用包括延缓衰老(参见JP08176004)，预防和治疗免疫缺陷疾病如艾滋病，流感，伤风，结核，肝炎，肝硬化(参见US5,529,778；艾滋病周报增刊05.08.96，抗病毒(药物开发)；抑制HIV…)，抗肿瘤(参见US4,388,457)，治疗HIV，乙型肝炎病毒和/或丙型甘油病毒感染，特别是，卡氏肉瘤的局部疗法(参见EP 1734480；US 5,466,455)，蛋白酶抑制剂，弹性酶抑制剂和增白效应(参见JP 09087136)，止痛和消炎效果，酪蛋白酶抑制剂(参见JP 08012566)和与其他植物萃得物联用作为抗感染药物。而且，还可用于化妆品中。综上所述可知，叶下珠是一类众所周知可用以治疗多种疾病的药用植物。有一种病理似乎与多种其他疾病相关，即所谓氧化性应激。即有毒的氧化物的累积造成对活细胞的刺激，所述氧化物例如过氧化氢脂质，过氧化氢、单线态氧、羟基/超氧化物阴离子。也可能由原位产生或外部进入的自由基引起这些刺激，尤其是所谓的反应性氧(ROS)和过氧亚硝酸根自由基等。氧化性应激也可由诸如辐射侵害，生物异源物质和重金属离子侵害或缺血/再灌注(暂时性的向某一组织供血受阻)造成。在后一种情况中，很多形式的过氧化物离子是由黄嘌呤氧化酶产生的，该酶是一种分子量为300KD的氧化酶，属于黄素蛋白，催化嘌呤的裂解，因为它的天然的电子受体是氧。在生理状态下，这些超氧化物阴离子被超氧化物歧化酶灭活，但在再灌注过程中，这会产生大量的氧自由基。氧化性应激对多种急性尤其是慢性疾病的发展起着重要作用，所述疾病例如各种类型的炎症，微血管疾病，纤维化疾病，类风湿关节炎和其他风湿疾病，动脉硬化(低密度脂蛋白(LDL)的氧化)，肿瘤的发展及恶化，老年痴呆症倾向，如扑热息痛的肝损伤等药物引起的急性损伤。肝脏，作为人体重要的动力器官，在大量生理及微生理过程中起着重要作用，肝脏的代谢活动(中间代谢)具有重要作用，一方面因为其对其他组织的供给作用，另一方面在于其对药物的化学转化(生物转化)作用(见Pschyrembel，KlinischesWrterbuch，de Gruyter Verlag，1986.pp.935-937)。氧化性应激可能主要发生在肝脏。这包括一个由多种抗氧化剂还原型化合物组成的库例如L-抗坏血酸，类胡萝卜素，二氢硫辛酸，尿酸，谷胱甘肽或α-生育酚，通过多种酶的活性来避免自由基的产生(例如超氧化物歧化酶，过氧化物酶，象谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶等)。氧化性刺激同时对肝脏器官的很多功能都有不良影响。肝脏对这种刺激的反应常常是结缔组织增生，这会进一步发展为永久性肝损伤，例如发展为肝癌。在这方面，胆酸与肝损伤的病理过程尤其相关。对肝脏的明显损伤会逐步地将瘢痕损伤发展为完全的死亡而导致机体的死亡。在上述所有的疾病中，细胞和组织中氧化刺激和防御体系的平衡很重要。其重要的预防和治疗意义在于，一方面使健康的肝脏免受氧化性刺激，另一方面增强病害的肝脏使之能战胜已存在的氧化性刺激。具有肝脏保护作用的化合物有时却是有害的，因为它们会因毒性太大而不适用于已患病的肝脏。本方面的目标在于，制造一种物质能作用于肝脏，并具有预防和治疗的作用。本专利技术涉及使用叶下珠来预防和治疗结缔组织增生，尤其是诸如肝脏、肺、肾、胰脏、小肠、内分组织、脾脏、男性或女性的泌尿生殖道、关节的纤维变性，诸如一些慢性炎症例如类风湿关节炎，或慢性心肌疾病，和肝硬化(纤维化病变的晚期)。本专利技术的用途特别适用于纤维化和肝硬化，尤其是肝纤维化的肝硬化。在这方面，慢性炎症会造成组织萎缩和严重的疤痕形成，导致进行性组织功能丧失。因此，抑制或避免结缔组织增生可减少的严重的疤痕形成，并保持器官功能。叶下珠预防和改善肝纤维化的活性可能来源于抗氧化效应，肝脏的纤维化通常是由病毒感染造成。例如，所有已知的肝炎病毒(A，B，C，D，E，也许还有G型肝炎)对肝细胞有很强的指向性。据推断，即使是现用的抗病毒药物也不能清除病毒，而只能抑制其复制(病毒抑制作用)。即使病毒在外周血中已消失了(低于可测水平)，但在肝组织中经常还可检测到。这样，叶下珠可以通过其预防和治疗效应在肝再生中发挥有益的作用。这有助于通过降低肝中结缔组织增生而削弱慢性炎性过程。此前还没有发现能在如此早的阶段抑制退行性进程的药物。本专利技术还涉及使用叶下珠维持还原型谷胱甘肽的水平。出人意料的是发现叶下珠的萃得物对肝中的还原型谷胱甘肽水平有很强的维持作用。实验中发现，在因叔丁基过氧化氢引起脂类过氧化作用增强的肝功能细胞(肝细胞)中，加入叶下珠的萃得物不仅能抑制脂质过氧化的进一步发展，还能几乎完全消除内源性的脂质过氧化。在与未经处理的比较实验中，可看到肝细胞中还原能力的明显增强，提示改善了胞内还原型谷胱甘肽水平的维持。在一个更好的实施例中，叶下珠用于减少平滑肌α-肌动蛋白(SMA)mRNA和SMA蛋白的表达。在纤维化的肝脏中，其细胞分裂加快，发生胞外基质的累积。就肝硬化而言，这种胞外基质的累积对肝纤维化的进一步发本文档来自技高网...

【技术保护点】
叶下珠预防或治疗结缔组织增生，尤其是肝脏纤维化的用途。

【技术特征摘要】
DE 1999-4-29 19919585.41.叶下珠预防或治疗结缔组织增生，尤其是肝脏纤维化的用途。2.叶下珠用于维持还原型谷胱甘肽水平的用途。3.根据权利要求1或2所述的用途，其减少了平滑肌α-肌动蛋白(SMA)mRNA的表达。4.根据权利要求1或2所述的用途，其减少了平滑肌α-肌动蛋白的表达。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，所述平滑肌α-肌动蛋白(SMA)表达减少发生在肝星形细胞中。6.根据权利要求5所述的用途，其中将活化肝星形细胞转化为非活化肝星形细胞。7.叶下珠用于抑制脂多糖(LPS)诱导型一氧化氮合成酶(NOS)的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其抑制诱导型NOS蛋白(iNOS)的表达。9.叶下珠用于抑制环加氧酶(COX-2)蛋白的表达的用途。10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，所用的是自叶下珠分离的组分。11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，所用的是自叶下珠分离的一种或多种化学物质，尤其是活性成分。12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，所述叶下珠选自amarus叶下珠，霸贝菜，油柑，刺果...

【专利技术属性】
技术研发人员：H瓦格纳，A沃尔马，M曼斯，R格布哈特，M巴尔，GH布尼希恩，
申请(专利权)人：西迈医药创新中心股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]