用作ＲＡＦ激酶抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供用作Ｒａｆ蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供其组合物和治疗Ｒａｆ介导的疾病的方法。式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ｃｙ１是任选取代的苯基，或具有１－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的５－６元饱和环、部分不饱和环或芳香环；Ｃｙ２是任选取代的５－１０元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环，其具有０－４个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Ｌ１是直接的键或任选取代的直链或支链Ｃ１－６亚烷基链；Ｌ２是直接的键或任选取代的直链或支链Ｃ１－６亚烷基链，其中Ｌ２的１或２个亚甲基单元任选地和独立地被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－或３－６元环亚烷基置换；每一Ｒ独立为氢或任选取代的Ｃ１－６脂族基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在多种病症的治疗中应用所述组合物的方法。
技术介绍
癌症由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调而引起。蛋白激酶在此调节过程中起重要作用。这些激酶的部分非限制性列举包括ab1、ATK、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、Yes和Zap70。在哺乳动物生物学中，这些蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。MAPK信号传导途径通过多种常见的疾病相关机制而被不适当地激活，所述机制如ras基因突变和生长因子受体下调(Magnuson et al.，Seminars in CancerBiology；1994(5)，247-252). 此外，蛋白激酶作为靶标牵涉在中枢神经系统病症(如阿尔海默茨病)、炎性疾病(如牛皮癣、关节炎)、骨疾病(如骨质疏松症)、动脉硬化、再狭窄、血栓症、代谢性疾病(如糖尿病)和感染性疾病(如病毒和真菌感染)中。 被最通常研究的涉及激酶调节的途径之一是从细胞表面受体到细胞核的细胞内信号传导。这一途径的一个实例包括激酶级联，其中生长因子受体酪氨酸激酶的成员(如EGF-R、PDGF-R、VEGF-R、IGF1-R、胰岛素受体)通过磷酸化为其它激酶如Src酪氨酸激酶以及Raf、Mek和Erk丝氨酸/苏氨酸激酶家族输送信号。这些激酶中的每一种由几个家族成员表示，其起相关但功能上不同的作用。生长因子信号传导途径的丢失是癌症以及其它疾病状态中的常见事件。 也已示出，由激酶介导的信号通过调节细胞周期过程来控制细胞的生长、死亡和分化。经由真核细胞周期的进展通过被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的激酶家族来控制。CDK激活的调节是复杂的，但要求CDK与调节亚基的细胞周期蛋白家族的成员缔合。进一步水平的调节通过激活和失活CDK亚基磷酸化而发生。不同细胞周期蛋白/CDK复合体的协调激活和失活是经由真核细胞周期正常进展所需的。关键的G1-S和G2-M转变都通过不同细胞周期蛋白/CDK活性的激活来控制。在G1，认为细胞周期蛋白D/CDK4和细胞周期蛋白E/CDK2都介导S-期的开始。通过S-期的进展要求细胞周期蛋白A/CDK2的活性，而细胞周期蛋白A/cdc2(CDK1)和细胞周期蛋白B/cdc2的激活是中期的开始所需的。因此，CDK调节丢失是高增殖性疾病和癌症中的常见事件，这并非是令人惊讶的。 Raf蛋白激酶是特定细胞外刺激引起哺乳动物细胞中精确细胞应答的信号转导途径的关键成分。激活的细胞表面受体激活质膜内面的ras/rap蛋白，这进而募集并激活Raf蛋白。激活的Raf蛋白磷酸化并激活细胞内蛋白激酶MEK1和MEK2。进而，激活的MEKs催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活化。激活的MAPK的多种细胞质和细胞核底物是已知的，其直接或间接地有助于对环境改变的细胞应答。编码Raf蛋白——A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)——的三种不同基因已在哺乳动物中得以鉴定，以及mRNA差别剪接产生的同种型变体是已知的。 Raf激酶的抑制剂已被建议用于破坏肿瘤细胞生长并从而用于癌症治疗，所述癌症例如组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌以及胰腺癌和乳腺癌；并且也用于与缺血事件引起的神经元变性有关的病症的治疗和/或预防，所述病症包括心搏停止后的脑缺血、中风和多发梗塞痴呆，并且也在脑缺血事件后，如头部损伤、手术和/或分娩期间引起的那些病症。 因此，对开发用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。具体而言，开发用作Raf抑制剂的化合物将是期望的。 专利技术概述 现在已发现，本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物作为一种或更多种蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有式I 或是其药学上可接受的盐，其中Rx、Ry、R1、L1、L2、Cy1和Cy2中的每一个如本文的类型和亚类中所限定，以及其药物组合物，如一般性地描述的和在本文的亚类中描述的，所述化合物用作蛋白激酶(例如Raf)的抑制剂，并且因此用于例如治疗Raf-介导的疾病。 在某些其它实施方式中，本专利技术提供包含本专利技术化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效抑制Raf活性的量存在。在某些其它实施方式中，本专利技术提供包含本专利技术化合物并且任选地包含另外的治疗剂的药物组合物。在另外其它实施方式中，另外的治疗剂是用于治疗癌症的药剂。 在又一实施方式中，本专利技术提供抑制患者或生物样品中激酶(例如，Raf)活性的方法，包括给予所述患者有效抑制量的本专利技术化合物或使所述生物样品与有效抑制量的本专利技术化合物接触。又一方面，本专利技术提供治疗涉及Raf活性的任何病症的方法，包括给予需要的对象治疗有效量的本专利技术化合物。本专利技术某些实施方式的详述1.本专利技术化合物的一般描述 在某些实施方式中，本专利技术提供式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中Cy1是任选取代的苯基，或具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环(aromatic ring)；Cy2是任选取代的5-14元饱和、部分不饱和或芳香单环、双环或三环，其具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；L1是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链；L2是直接的键或任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链，其中L2的1或2个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-或3-6元环亚烷基置换；每一R独立为氢或任选取代的C1-6脂族基；R1是氢或任选取代的C1-6脂族基；以及Rx和Ry与它们的间插原子(intervening atoms)一起形成(a)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元部分不饱和或芳香稠环，或(b)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元部分不饱和稠环，其中由Rx和Ry形成的环上的任意可取代碳任选地取代有-R2、氧代、-卤、-NO2、-CN、-OR2、-SR2、-N(R3)2、-C(O)R2、-CO2R2、C(O)C(O)R2、-C(O)CH2C(O)R2、-S(O)R2、-S(O)2R2、-C(O)N(R3)2、-SO2N(R3)2、-OC(O)R2、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)N(R3)2、-C＝NN(R3)2、-C＝NOR2、-N(R3)C(O)N(R3)2、-N(R3)SO2N(R3)2、-N(R3)SO2R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　　＊＊＊　Ⅰ　　或其药学上可接受的盐，其中：　　Ｃｙ↑［１］是任选取代的苯基，或具有１－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的５－６元饱和环、部分不饱和环或芳香环；　　Ｃｙ↑［２］是任选取代的５－１０元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环，其具有０－４个独立选自氮、氧或硫的杂原子；　　Ｌ↑［１］是直接的键或任选取代的直链或支链Ｃ↓［１－６］亚烷基链；　　Ｌ↑［２］是直接的键或任选取代的直链或支链Ｃ↓［１－６］亚烷基链，其中Ｌ↑［２］的１或２个亚甲基单元任选地和５－１０元饱和、部分不饱和或芳香单环或双环；以及　　每一Ｒ↑［３］独立为Ｒ↑［２］，或同一氮上的两个Ｒ↑［３］与所述氮一起形成具有１－４个独立选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的５－８元饱和环、部分不饱和环或芳香环。独立地被－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ↓［２］－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－或３－６元环亚烷基置换；　　每一Ｒ独立为氢或任选取代的Ｃ↓［１－６］脂族基；　　Ｒ↑［１］是氢或任选取代的Ｃ↓［１－６］脂族基；和　　Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］与它们的间插原子一起形成：　　（ａ）具有０－３个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的５元部分不饱和或芳香稠环，或　　（ｂ）具有０－３个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的７元部分不饱和稠环，　　其中由Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］形成的环上的任意可取代碳任选地取代有－Ｒ↑［２］、氧代、－卤、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－ＯＲ↑［２］、－ＳＲ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｃ＝ＮＯＲ↑［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］或－ＯＣ（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹妮弗科斯罗，关冰，亚历克西伊什肯科，约翰H琼斯，格纳纳萨姆班达姆库玛拉维尔，亚力克西卢戈夫斯科伊，彭海若，诺埃尔鲍威尔，布赖恩雷蒙多，田中弘子，杰弗里维瑟尔斯，托马斯温，辛智利，
申请(专利权)人：苏尼西斯制药有限公司，比奥根艾迪克MA公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]