溶钙化合物制造技术

本发明专利技术提供了新颖的治疗骨疾病或障碍的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗与骨或矿物质体内平衡异常有关的各种疾病，包括但不限于甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病和骨质疏松症。本专利技术的方法涉及钙受体的口服活性拮抗剂与抗吸收剂的共同给药。在哺乳动物中，细胞外Ca2+处在严密的体内平衡控制之下，调节各种过程，例如血液凝结、神经与肌肉应激性和细胞功能。细胞外Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(PTH)，抑制破骨细胞的骨吸收作用，以及刺激甲状腺C细胞分泌降钙素。钙受体蛋白能够使某些特定的细胞迅速响应于细胞外Ca2+浓度的变化。PTH是调节血液和细胞外液中的Ca2+体内平衡的首要内分泌因子。通过作用于骨与肾细胞，PTH增加血液中的Ca2+水平。这种细胞外Ca2+的增加充当一种负反馈信号，降低PTH的分泌。细胞外Ca2+与PTH分泌的互反关系构成保持机体Ca2+体内平衡的重要机理。细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，调节PTH的分泌。已经确认，甲状旁腺细胞表面蛋白的存在可检测细胞外Ca2+的变化。参见Brown等《自然》366574，1993。在甲状旁腺细胞中，这种蛋白质、即钙受体充当细胞外Ca2+的受体，检测细胞外Ca2+离子浓度的变化，引发功能性细胞应答、即PTH分泌。细胞外Ca2+影响各种细胞功能，参见Nemeth等《细胞与钙》11319，1990。例如，细胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C细胞)和甲状旁腺细胞中起到一定作用。参见Nemeth等《细胞与钙》11323，1990。还研究了细胞外Ca2+对破骨细胞的作用。参见Zaidi《生物科学报道》10493，1990。已知有各种化合物模拟细胞外Ca2+对钙受体的作用。溶钙剂(calcilytics)是能够拮抗钙受体活性的化合物，由此导致一种或多种由细胞外Ca2+唤引的钙受体活性降低。溶钙剂在对Ca2+受体有活性的钙受体调制剂的探索、研制、设计、修饰和/或构建中可用作前导分子。这类溶钙剂可用于各种以一种或多种组分水平异常为特征的疾病状态的治疗，这些组分例如多肽如激素、酶或生长因子，其表达和/或分泌受一种或多种Ca2+受体活性的调节或影响。溶钙化合物的靶疾病或障碍包括一些涉及骨与矿物质代谢异常的疾病。钙体内平衡是以一种或多种下列活性异常为特征的血清钙的异常增加或减少；钙的尿排泄的异常增加或减少；骨钙水平的异常增加或减少(例如，正如骨矿物质密度测量所评估的)；饮食钙的异常吸收；影响血清钙水平的信使、例如PTH和降钙素的产生和/或释放的异常增加或减少；和由影响血清钙水平的信使引起的应答的异常改变。因而，钙受体拮抗剂为与骨或矿物质体内平衡异常有关的疾病的药物治疗提供了独特的方法，这些疾病例如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病和骨质疏松症。众所周知的是例如在甲状旁腺机能亢进中所见到的PTH的慢性升高引起破骨细胞介导的骨损失和骨组织学异常。Dobnig和Tumer《内分泌学》Vol.138，pp.4607-4612(1997)显示，大剂量PTH皮下输注(40和80μg/kg/天)2小时或以上，引起体重迅速下降、血钙过多和骨骼组织学异常，这与在甲状旁腺机能亢进中所见到的变化是一致的。该文献指出，尽管PTH的间歇给药在进行骨生成中是可取的，不过如果PTH升高太长时间，那么骨吸收也升高了。这种PTH升高持续时间上的局限限制了可能用于拮抗钙受体的化合物的选择。因此，在工业中存在对能够利用钙受体拮抗剂的疗法的需要，该拮抗剂可能引起瞬间PTH升高，而不引起文献所证实的伴发吸收问题。进一步对这样一种疗法存在需要，它导致较低程度的PTH升高，同时具有与目前可利用的治疗相同的有益效果。专利技术概述本专利技术提供治疗与骨或矿物质体内平衡异常有关的各种疾病的新颖的方法，包括但不限于甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病和骨质疏松症。本专利技术的方法涉及溶钙剂与抗吸收剂对需要治疗的患者的共同给药。本专利技术溶钙剂包括可以导致长时间PTH升高的试剂。优选地，本专利技术试剂导致PTH的瞬间升高。附图的详细说明附图说明图1描绘按照研究1用溶钙剂或PTH处理后骨质减少大鼠近节胫骨BMD。七月龄大鼠是卵巢切除的(ovx)，使其发展成骨质减少达两个月。假手术的大鼠用载体处理(◇)，ovx大鼠用载体(○)、NPS 2143 100μmol/kg p.o.(□)或大鼠PTH l-345μg/kg s.c.(△)处理。在所示时间点测量BMD。统计学显著性表示为*P＜0.05；**P＜0.01。图2描绘按照研究1用溶钙剂或大鼠PTH处理的骨质减少大鼠的血浆PTH水平。用溶钙剂(实心圆)或PTH(空心圆)处理后，相对于所示试剂给药而言定时采集血浆样本。图3描绘按照研究1将溶钙剂给药后的溶钙剂循环水平。相对于所示化合物给药而言定时采集血浆样本。图4描绘按照研究1用溶钙剂或PTH处理后骨质减少大鼠近节胫骨的动态组织形态测定。图4a)描绘％标记的周长(％L.Pm)；图4b)描绘％侵蚀的表面(％Er.P)；图4c)描绘％骨样的周长(％Os.Pm)；图4d)描绘骨生成率骨区指示物(BFR/B.Ar)％/年。统计学显著性表示为*P＜0.05；**P＜0.01。图5描绘按照研究2用雌激素+/-溶钙剂处理后骨质减少ovx大鼠胫骨用冯科萨氏染剂染色的区域。代表性区域来自处理后5周的动物，其中图5a)代表载体；图5b)代表17β-雌二醇(s.c.小丸0.01mg/90天)；图5c)代表NPS 2143(100μmol/kg每天p.o.)。图6描绘按照研究2用溶钙剂加/减17β-雌二醇处理后骨质减少大鼠近节胫骨的组织形态测定。图6a)描绘％小梁骨面积(％Tb.Ar)；图6b)描绘成骨速率组织面积参数(BFR/T.Ar)％/年。统计学显著性表示为*P＜0.05；**P＜0.01。专利技术的详细说明本专利技术的溶钙化合物包括所有溶钙化合物。“溶钙化合物”表示该化合物能够抑制钙受体活性，由此导致一种或多种由细胞外Ca2+引起的钙受体活性降低。这样的化合物包括但不限于选自下组的化合物N-[(2R-羟基-3-[(3-氯-2-氰基)苯氧基-丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[(2R-羟基-3-[(3-氯-2-氰基)苯氧基-丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐；N-[(2R-羟基-3-[(2，3-二氯)苯氧基-丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(6-(1，2，3，4-四氢萘基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(苯并噻吩-3-基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(苯并噻吩-2-基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(十氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗以骨或矿物质体内平衡异常为特征的疾病或障碍的方法，该方法包括将有效量的溶钙化合物与有效量的抗吸收剂给需要治疗的受治疗者联合用药。

【技术特征摘要】
US 1999-7-31 60/146,7781.一种治疗以骨或矿物质体内平衡异常为特征的疾病或障碍的方法，该方法包括将有效量的溶钙化合物与有效量的抗吸收剂给需要治疗的受治疗者联合用药。2.根据权利要求1的方法，其中该溶钙化合物选自下组N-[(2R-羟基-3-[(3-氯-2-氰基)苯氧基-丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐；N-[(2R-羟基-3-[(3-氯-2-氰基)苯氧基-丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐；N-[(2R-羟基-3-[(2，3-二氯)苯氧基-丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(6-(1，2，3，4-四氢萘基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(苯并噻吩-3-基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(苯并噻吩-2-基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(十氢萘-2-基)乙胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-4-苯基丁基胺；N-[(R)-2-羟基-3-[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-羧基苯基)磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-4-(2-甲氧基苯基)丁基胺；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[N-甲基-N-[4-乙基羧基苯基]磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[N-甲基-N-[3-甲基羧基甲氧基苯基]磺酰]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[N-甲基磺酰]-N-[[[1-[2-[6-甲基]氨基]吡啶基]乙基]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[N-甲基磺酰]-N-[[[1-[2-[6-甲基]氨基]吡啶基]乙基]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(1，2，3，4-四萘-6-基)乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[N-甲基磺酰]-N-[[[1-[2-[6-甲基]氨基]吡啶基]乙基]氨基]苯氧基]丙基]-1，1-二甲基-2-(苯并噻吩-3-基)乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-氰基-4-[[N-甲基磺酰]-N-[[[1-[2-[6-甲基]氨基]吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克辛高恩，拉里J苏瓦，约翰福克斯，乔治B斯特鲁普，爱德华F内梅思，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，NPS医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]