用哌醋甲酯治疗注意力缺乏病和注意力缺乏/过强病的方法及其组合物技术

本发明专利技术涉及治疗注意力缺乏病（ＡＤＤ）和注意力缺乏／过强（ＡＤＨＤ）的方法，及哌醋甲酯的局部给药组合物，其中哌醋甲酯存在于易弯曲的、大小固定的系统中，其中哌醋甲酯以在至少１０小时内对有此需要的患者皮肤或粘膜转运时足以达到基本上为零级动力学的量存在。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过以足以在至少10小时内基本达到零级动力学的量，局部使用存在于药用粘性载体中的哌醋甲酯，治疗注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/过强病(ADHD)的方法及其组合物。
技术介绍
注意力缺乏病(ADD)和注意力缺乏/过强病(ADHD)(有时并在下文中统称为“AD”)是自身控制的发育性疾病。它们包括注意力持续时间、冲动控制和活动水平方面的问题。这些问题反映在个体控制他或她在一段时间内的自身行为及在头脑中保持未来目标和结果的能力方面的损害。一般由于多个理由哌醋甲酯已被选为治疗儿童和成人AD的药物。描述于美国专利2957880的哌醋甲酯是中枢神经系统兴奋剂。虽然不是安非他明，但是在大脑中作用方式类似。常见的商购剂型(Ritalin片)及这些片剂所提供的强度不足以对病人醒时值得注意的时候提供有效的治疗。哌醋甲酯作用的时间短，为约2至4小时。哌醋甲酯的控释片剂可商购，但是只提供一个剂量单位强度。该成品是为了消除在儿童上学期间片剂的多次给药并降低至每天一次或两次的给药剂量，其不足以为病人醒时值得注意的时候提供有效的治疗。通常用于ADHD的哌醋甲酯治疗方案存在一些缺点，包括即释片剂血液浓度的波动；频繁给药的不便(例如，儿童不能准确控制时间和/或药物治疗的圣斑)；幼儿难以吞咽整个片剂；只提供有两种类型的片剂，即释片剂和缓释片剂，在病人醒时的引人注意的时候给药对BID(行为抑制病)无效；及滥用药物的潜在危险。较常规的口服给药，药物的局部给药提供了很多优点。这些优点包括方便、不间断的治疗、改善的病人顺从性、停药容易、消除了肝脏的首过效应、对药物的血液浓度控制度高以及整体治疗的改进。术语“局部”在本文中常规地指直接接触哺乳动物的某个部位，其可以是任何解剖上的位点或表面区域，包括皮肤或粘膜，或硬组织如牙齿或指甲。术语“给药”指造成系统给药的任何方式。术语“粘膜”在本文中指口腔、颊部、阴道、直肠、鼻、肠和眼的表面。虽然局部给药具有很多优点，但是由于皮肤的屏障作用大多数药物本身不易采用此给药方式。分子从环境中进入并通过完整的皮肤必须先透过皮肤外部角质性的一层——角质层，以及在其表面的任何物质。然后，该分子必须透过有活力的表皮及乳头状真皮，之后通过毛细血管壁并进入体循环。在此过程中，上述每种组织对同一分子的透过将表现出不同的阻力。但是，作为被细胞外的脂类区域分离的紧密角质化细胞遗留物的复合结构，角质层是局部组合物或透皮给药的药物吸收的极大屏障。本领域中存在已知的局部给药系统，其为多种药物(其中提及了哌醋甲酯)的透皮转运，例如，Quan等的美国专利5601839公开了一种透皮给药系统。该给药系统中掺入了pKa为8.0或更大的基础药物。该制剂还需要用甘油三乙酸酯作为透过促进剂。Quan等列举了奥昔布宁，东莨菪碱，氟西汀，肾上腺素，吗啡，氢吗啡酮，阿托品，可卡因，丁丙诺啡，氯丙嗪，米帕明，地昔帕明，哌醋甲酯，脱氧麻黄碱，利多卡因，普鲁卡因，吲哚洛尔，纳多洛尔和卡立普多作为优选的“基础药物”。Bloom等的美国专利5614178公开了局部给药的组合物，其中含有有效量的药物活性物质、高分子量的交联阳离子聚合物、非离子表面活性剂、烷氧基化的醚和药用载体。Bloom等指出了多种不同的药物掺混入局部给药系统中。Lee等的美国专利5629019公开了透皮给药组合物，其中含有疏水的透过促进剂，该透过促进剂已微粒化并在惰性载体中稳定存在。这些组合物可以含有生物活性物质以为活性试剂提供提高的皮肤或粘膜透过性。Lee等列出了100种以上的有利试剂，它们可以含于此透皮给药组合物中。因此，尽管本领域中存在了多种不同类型的局部给药系统，仍一直存在为患者改进哌醋甲酯给药方法的需要。因此，开发了转运活性物质(在本文中是哌醋甲酯)的局部给药系统，其在至少10小时内基本达到了零级动力学。专利技术概述于是，本专利技术的目的是提供哌醋甲酯的局部给药组合物。上述目的是通过以下方式达到的以在至少10小时内基本达到零级动力学的量给需要的患者的皮肤或粘膜，提供存在于药用局部给药载体中的哌醋甲酯。上述目的还可以通过提供哌醋甲酯的局部给药组合物达到，该组合物中含有存在于易弯曲的、大小固定系统中的哌醋甲酯，其中该哌醋甲酯以足以使转运速率为约0.5mg/24小时至约100mg/24小时的量存在，以便在患者中获得有效治疗量。在优选的实施方案中，载体包括粘合剂。本专利技术的另一个目的是以碱或碱/碱式盐的联合形式、或者酯的形式，提供上述组合物的哌醋甲酯。在本专利技术的另一个优选实施方案中，存在于载体中的制剂每24小时转运约至少0.5mg，优选在该制剂中每约10平方厘米含有约至少26.4mg的哌醋甲酯碱。在本专利技术的另一个优选实施方案中，该组合物还含有某种促进剂。本专利技术的另一个优选实施方案，是通过施用含达到如上所述零级动力学有效量的哌醋甲酯的透皮给药系统，治疗儿童或成人的注意力缺乏/过强。本专利技术的上述和其它目的还通过本专利技术达到，其直接涉及哌醋甲酯转运的局部给药系统，其中哌醋甲酯是以在患者醒时达到零级动力学的有效量给药的。本专利技术的其它目的、特征和优点在鉴于以下专利技术详述和优选实施方案基础上，是显而易见的。附图简述附图说明图1显示了在(a)即释10mg片剂间隔5小时两次给药，(b)缓释片剂一次给药中公开的哌醋甲酯的血液浓度和(c)体外流出研究的叠加结果。此图显示了由透皮系统得出的基本上是零级转运的延长的持续时间。图2说明了转运动力学的类型，其得自体外研究结果所示制剂中的实验变更。如图1所示，即释片剂的两次给药和缓释片剂的一次给药的公开数据已被引人作为参考。图3显示了较缓慢的起效，作为体外流出研究结果证实的基本上是零级转运的延长的持续时间。图1和2的片剂再次引人作为参考。优选实施方案详述哌醋甲酯具有如下通式 存在四种对映体，它们是(2R2′R)-(+)-苏式对映体、(2R2′S)-(-)-苏式对映体、(2R2′S)-(+)-赤式对映体和(2S2′R)-(-)-赤式对映体，但是只有d-苏式哌醋甲酯活性显著。商购的Ritalin是5050的d-苏式-哌醋甲酯1-苏式哌醋甲酯。哌醋甲酯的降解产物或代谢物也基本上没有活性。为了本专利技术目的，碱性哌醋甲酯的等同物是碱性哌醋甲酯的药用酸加成盐及季铵盐。特别适宜的是弱酸盐。多种无机酸和有机酸形成哌醋甲酯的药用盐。能成盐的酸如硫酸、磷酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、枸橼酸、乳酸、马来酸、苹果酸、瑚珀酸、酒石酸、肉桂酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、抗坏血酸及有关酸。与硫酸、氢卤酸和芳香族磺酸的多种有机酯还可能形成季铵盐。这些酯中包括氯代甲烷、溴代甲烷、氯代乙烷、氯代丙烷、氯代丁烷、氯代异丁烷、苄基氯、苄基溴、苯乙基溴、萘甲基氯、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、2-氯乙醇、2-氯丙醇、烯丙基溴、甲基烯丙基溴和巴豆基溴。本专利技术的哌醋甲酯给药局部组合物存在于易弯曲的、固定大小的系统中。术语“粘合剂”在本文中广义地指天然或合成的聚合物，其能粘在局部施用的部位，并包括如本领域已知的生物粘合剂(也称为mucoadhesive)和压敏粘合剂。聚合物粘合剂粘着含义是指其本身具有性质或通过加入增稠剂、增塑剂、交联剂或其它添加剂后其发挥粘合剂的功能。特别优选的粘合剂为丙烯酸类、天然和合本文档来自技高网...

【技术保护点】
哌醋甲酯的局部给药组合物，其中哌醋甲酯存在于易弯曲的、大小固定的系统中，其中哌醋甲酯以在至少１０小时内对有此需要的患者皮肤或粘膜转运时足以达到基本上为零级动力学的量存在。

【技术特征摘要】
US 1998-9-30 09/163,351;US 1997-12-15 60/069,5101.哌醋甲酯的局部给药组合物，其中哌醋甲酯存在于易弯曲的、大小固定的系统中，其中哌醋甲酯以在至少10小时内对有此需要的患者皮肤或粘膜转运时足以达到基本上为零级动力学的量存在。2.权利要求1所述的组合物，其中哌醋甲酯是碱的形式。3.权利要求1所述的组合物，其中哌醋甲酯是碱/碱式盐的联合形式或酯的形式。4.权利要求1所述的组合物，其中哌醋甲酯基本上含有d-苏式哌醋甲酯对映体。5.权利要求1所述的组合物，其中还含有粘合剂。6.权利要求5所述的组合物，其中粘合剂选自丙烯酸类、天然和合成橡胶、生物粘合剂、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯类、聚乙烯吡咯烷酮类、乙烯吡咯烷酮共聚物类、苯乙烯嵌段共聚物类及其混合物。7.权利要求6的组合物，其中粘合剂包括选自天然或合成的多糖及聚丙烯酸聚合物的生物粘合剂。8.权利要求7所述的组合物，其中天然多糖是天然胶。9.权利要求6所述的组合物，其中粘合剂包括聚硅氧烷，其是封端的或胺相容的聚硅氧烷聚合物。10.权利要求6所述的组合物，其中粘合剂是丙烯酸类，其是无官能基或官能基最少的聚合物。11.权利要求6的组合物，其中粘合剂包括聚丙烯酸酯，其是不含醋酸乙烯基酯的聚合物。12.权利要求1的组合物，其中对皮肤或粘膜的转运是在约12至约20小时内。...

【专利技术属性】
技术研发人员：J曼特勒，TA迪克森，
申请(专利权)人：诺芬药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]