本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［４１］、Ｒ↑［４２］、Ｒ↑［４３］、Ｒ↑［４４］、Ｒ↑［４５］、Ｒ↑［４６］、Ｒ↑［４７］、Ａ和Ｂ具有说明书中给出的含义，它们可用于预防和治疗心律失常，尤其是室性和房性心律失常。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心律失常的化合物。背景和现有技术心律失常可定义为心脏搏动的速率、规律性或起点异常或者引起活化顺序异常的传导障碍。临床上心律失常可根据推定的起点(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即缓慢心律失常(缓慢型)和快速心律失常(快速型))来分类。在心律失常的治疗中，主要通过减慢传导速度起作用的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药)的临床试验阴性结果(参见，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心律失常抑制试验(CAST)结果)促进针对选择性延迟心脏复极化，因此延长QT间隔的化合物的药物开发。III类抗心律失常药可定义为延长跨膜动作电位持续时间(通过阻断向外的K+流或者增加向内的离子流产生)和不应性，但不影响心脏传导的药物。此前通过延迟复极化起作用的已知药物(III类或其它药物)的最主要缺点是已知它们都会表现出被称为尖端扭转型室速(torsades depointes)的独特的前心律失常形式，其有时是致命的。从安全性的角度来讲，这一现象(也是由于给药非心脏病药物，如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素所表现出的现象)的最小化是提供有效抗心律失常药物所要解决的关键问题。以桥接双哌啶(bispidine)类(3，7-二氮杂双环壬烷)为基础的抗心律失常药物已知尤其记载于国际专利申请WO 91/07405，欧洲专利申请306871、308843和655228，和美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，尤其包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以桥接双哌啶为基础的抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环壬烷)，替地沙米(3’，7’-二(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9’)-3，7-二氮杂双环壬烷)，SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)，SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)，GLG-V-13(3--7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)，KMC-IV-84(7--3-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷二氢高氯酸盐和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环壬烷)。我们出人意外地发现以桥接双哌啶为基础的一组新化合物表现出电生理活性，优选III类药的电生理活性，因此预期可用于治疗心律失常。可提及的芳基包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。可提及的氧基芳基包括C6-10氧基芳基，例如氧基苯基(苯氧基)、氧基萘基(萘氧基)等。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。可提及的Het1、Het2和Het3基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数为5-12个的杂环。Het(Het1、Het2和Het3)基团在性质上可以是全部/部分芳香的，也可以是双环的。可提及的杂环基包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。可提及的Het1值(Value)包括四氢吡喃基、异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基和噻吩基。可提及的Het2值包括喹啉基、异喹啉基、苯并吗啉基、苯并二噁烷基、哌嗪基、吲哚基和吡唑基。可提及的Het3包括咪唑基。如果合适，Het(Het1、Het2和Het3)上的取代基可位于环系的任何原子，包括杂原子上。Het(Het1、Het2和Het3)的结合点可通过环上的任何原子，(如果合适的话)包括杂原子。Het(Het1、Het2和Het3)基团也可以是N-或S-氧化形式的。可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括在桥接双哌啶氮原子上的C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当N-氧化物存在时(a)Het(Het1、Het2、Het3)基团不含有未氧化的S-原子；和/或(b)当B表示-(CH2)nS(O)p-时，p不代表0。本专利技术的化合物可以表现出互变异构现象。本专利技术所有这些互变形式以及它们的混合物均包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可采用常规技术，例如色谱或分级结晶方法分离。各种立体异构体可采用常规技术，如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋体或其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可如下制备在不引起外消旋化或差向异构化作用的条件下的通过适宜旋光活性原料的反应，或者通过衍生化，例如使用同手型酸，然后通过常规手段(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映体形式的酯。所有立体异构体均包括在本专利技术范围内。R1、R2、R2b、R2c、R2d、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R41、R42、R43、R44、R45和R46可表示的、R12可包括的以及可取代R3、R4、R7、R8和R12的烷基以及R4可表示的、可取代R4、R7、R8和R12的烷氧基可以是直链的；或者当存在足够数量的(即，三个)碳原子时，它们也可以是支链或环状形式的。此外，当存在足够数量的(即，四个)碳原子时，这类烷基和烷氧基也可以是部分环状/非环状形式的。这类烷基和烷氧基也可以是饱和的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间隔。R3和R4、R8和R9、R15和R15a、A、和B可表示的亚烷基，以及A、B和R4可包括的-(CH2)m-、-(CH2)n-、-(CH2)q-和-(CH2)r-链(如果合适的话)可以是直链的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，可以是支链形式的。这类亚烷基和包含-(CH2)-的链可以是饱和的；或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间隔。R5可表示的以及可取代R4、R7、R8和R12的卤素包括氟、氯、溴和碘。为避免产生疑问，本文所示R10、R11和R11a各基团与其它的R10、R11和R11a基团彼此是独立的。例如，当R4和R7都表示被-C(O)R10取代的芳基时，两个-C(O)R10取代基彼此是独立的，并且不一定相同(虽然不排除这种可能性)。缩略语列在本说明书的结尾处。另一方面，本专利技术提供如上定义的式I化合物，但进一步的条件是(a)当A表示-N(R16)(CH2)r-或-O(CH2)r-时，r不表示0或1；和(b)当R5表示-OH本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用衍生物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＲ↑［２ｂ］或Ｎ（Ｒ↑［２ｃ］）Ｒ↑［２ｄ］，或者一起形成－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－（Ｃ Ｈ↓［２］）↓［４］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［５］－；Ｒ↑［２ｂ］、Ｒ↑［２ｃ］和Ｒ↑［２ｄ］独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或者与Ｒ↑［４］一起表示Ｃ↓［３－６］亚烷基（该亚烷基任选被Ｏ原子间 断和／或任选被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基取代）；Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基（后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和／或终止：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基和／或Ｃ↓［１－４］烷 氧基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－氧芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｈｅｔ↑［１］（后三个基团任选（在－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－部分和／或芳基／Ｈｅｔ↑［１］部分）被一个或多个选自下列的取代基取代：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１ａ］、Ｃ↓［１－６］烷基和／或Ｃ↓［１－６］烷氧基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［８］，或者与Ｒ↑［３］一起表示Ｃ↓［３－６］亚烷基（该亚烷基任选被Ｏ原子间断和／或被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基取代）；ｑ表示０、１、２、３、４、５或６；Ｒ↑［８］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基（后一基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代和／或终止：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１１］、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１ａ］、Ｃ↓［１－６］烷基和／或Ｃ↓［１－６］烷氧基），或者与Ｒ↑［９］一起表示Ｃ↓［３－７］亚烷基；Ｒ↑［９］表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或者与Ｒ↑［８］一起表示Ｃ ↓［３－７］亚烷基；Ｈｅｔ↑［１］表示含有一个或多个选自氧、氮和／或硫的５－１２元杂环，该杂环还任选包括一个或多个＝Ｏ取代基；...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：C阿尔斯特马克，K安德松，A比约雷，M比约斯尼，EL林斯特德特阿尔斯特马克，G尼尔松，M波拉，G斯特兰伦德，Y厄滕格伦，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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