用于诱导神经发生的氧化氮供体制造技术

本发明专利技术提供了促进神经发生的方法，它可通过对需要促进神经发生的患者给药以治疗剂量的氧化氮供体来达到促进神经发生的目的。并且对于促进神经发生来讲，本发明专利技术也提供了一种化合物，它含有足以促进神经发生的剂量的氧化氮供体。也提供了可促进神经发生的氧化氮化合物。此外，本发明专利技术也提供了一种方法，它通过对需要进行增强的位点给药以有效剂量的氧化氮供体就可增强脑细胞的产生和加快细胞结构和受体的改变。本发明专利技术还提供了一种方法，它可通过对患者给药以有效剂量的氧化氮供体来提高患者的神经功能和认知功能。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术申请涉及在神经损伤和神经变性之后促进神经发生和恢复的方法和化合物。更明确的讲，本专利技术涉及促进神经系统的神经发生和可塑性的方法和组合物。
技术介绍
如果大脑部分梗塞就会发生中风，就会由于脑部供血中断而造成脑组织坏死。伴随急性中风的脑血栓可造成突然和剧烈的神经损伤。在美国的成年人中，中风是第三大死因，也是致残的重要因素。药理学上的各种干涉试图使那些有可能存活下去的受中风影响的大脑区域血流量达到最大，但是临床效果让人很事困惑。正如Harrison的Principles of Internal Medicine(9thED.，1980，p.1926)中所讲的，尽管实验证明...(脑血管扩张)增加了脑部血液流量，正如氧化氮方法检测的结果，它们还没有证明这在对瞬时局部缺血攻击、血栓形成或慢性中风阶段的人类中风的仔细研究是有帮助的。给药烟酸、烟酸苄唑啉、乙醇、罂粟碱和吸入5％二氧化碳是对的...与应用这些方法相反的建议就是血管扩张药物是有害的，而不是有益的，因为他们降低了系统血压，从而降低了与颅腔相吻合的血流，或者通过扩张大脑正常区域的血管来从梗阻处窃取血流。因此，开发一种化合物和方法，通过产生神经发生来缓解中风的影响是有用的。专利技术简述按照本专利技术，它提供了一种方法，可通过对需要促进神经发生的患者给药以治疗剂量的氧化氮供体来促进神经发生。在没有受到损伤的大脑中也可促进神经发生。并且提供了一种化合物，它含有足以促进神经发生的有效剂量的氧化氮供体来诱导神经发生。也提供了一种促进神经发生的氧化氮化合物。此外，本专利技术也提供了一种方法，它通过对需要增强神经细胞产生的位点给药以有效剂量的氧化氮供体化合物就可增强此处神经细胞的产生。本专利技术提供了一种方法，它通过对患者给药以有效剂量的氧化氮供体化合物来增强神经功能和认知功能。图表简述结合其中的图表，只要通过参考下面的专利技术详述你就可更好的理解本专利技术，你也就很容易的意识到本专利技术的其他优点。附图说明图1是一张照片，它展示了所选区域的BrdU-阳性细胞核；图2A和2B是两个图表，它们显示了在subventricular区(SVZ)的BrdU-阳性细胞数量；图3显示了在锯齿状脑回中的BrdU-阳性细胞数量；图4A和4B是两个图表，它显示在锯齿状脑回中BrdU细胞的分布百分比；图5是一张照片，它展示了免疫反应性细胞相对于粒细胞层中的粒细胞的大小；图6A和6B显示了SVZ中的BrdU-阳性细胞数量；图7A和7B显示了嗅觉球(OB)中的BrdU-阳性细胞数量；图8A和8B显示了锯齿状脑回中的BrdU-阳性细胞数量；图9显示了损害体积研究；图10显示了时间相对于粘连性去除检测的结果-MCAo变化；图11显示了Rotarod检测的结果；图12显示了NSS检测的结果；图13显示了重量百分比；图14显示了Rotarod检测的结果；图15显示了Rotarod检测的进一步结果；图16显示了footfault检测的结果；以及图17显示了进一步的粘连性去除检测的结果。专利技术详述一般的讲，本专利技术提供了促进神经发生的方法和化合物。更明确的讲，本专利技术提供了可促进神经发生的方法和化合物，它是通过利用有效剂量的可促进神经发生的氧化氮供体来促进神经发生的。多种部位可需要神经发生，这包括但不局限于大脑、CNS、耳或其中含有损伤的神经细胞的部位。‘氧化氮供体’是指一类化合物，它能提供氧化氮或促进氧化氮浓度的增加..有多类化合物可提供氧化氮。这些化合物包括DETANONOate(DETANONO，NONOate或1-取代diazen-1-ium-1，2-diolate是含有-功能基团的化合物；DEA/NO；SPER/NO；DETA/NO；OKI/NO；SULF/NO；PAPA/NO；MAHMA/NO以及DPTA/NO)；PAPANONOate，SNAP(S-亚硝基-N-乙酰青霉胺)，硝普钠，硝化甘油钠。这些化合物可促进氧化氮的提高，例如磷酸二酯酶抑制剂和L-精氨酸。此处所用的‘促进神经发生’是指促进或增强神经增长。它可包括但不局限于，新神经细胞的增长或增强已存在的神经细胞的生长，以及实质细胞和可促进组织可塑性的细胞的增殖和生长。神经发生也包括，但并不局限于，轴突和树突延伸和突触发生。此处所用的‘增强’指在特定条件下，按照要求对生长进行增强和抑制。因此，如果需要额外的神经元生长，添加氧化氮供体就能提高这种生长。氧化氮供体，或氧化氮源，通过增强受体活化和促进细胞形态改变和细胞增殖使脑组织准备来补偿由于损伤、神经变性或老化引起的损伤。此处所用的‘神经’和‘认知’功能指大脑中的神经生长增强了患者思考、官能或其他的能力。接受氧化氮治疗的正常人增强了脑细胞的产生，加快了认知、记忆和运动神经的功能。此外，当进行氧化氮治疗之后，遭受神经疾病或损伤的患者可提高认知、记忆和运动神经细胞的功能。本专利技术的目的就是通过诱导神经发生和细胞变化来促进功能的提高，从而促进在局部缺血性脑损伤或其他神经损伤治疗中取得改良性的成果。在患有中风、CNS损伤和神经变性疾病之后，患者会遭受神经和功能性缺陷。这些发现提供了一种方法来增强大脑在CNS损伤或恶化之后的补偿机制。在患者遭受中风、损伤、老化和退化疾病之后，通过对氧化氮给药来诱导神经元和细胞的变化就可促进患者的功能性改进。这种方法也有益于遭受其他神经疾病，例如，但又不局限于ALS、MS和Huntingtons的患者。在遭受CNS损伤之后，在适当的时间对氧化氮给药可促进大脑的神经发生，并且能加快神经发生。这种效果的主要机制是NO活化了谷氨酸受体。这些谷氨酸受体促进了长期增强作用，并且随后诱导了神经元的再生。在最初的实验中，选用一种长半衰期(约为50小时)并可产生NO的化合物——DETA/NO来进行实验。在从中风起始计24小时时和24小时以外时对这种化合物给药，检测新神经元增加的数目。本文包括的实验数据表明一种设计来诱导NO产生的药理学介入能促进神经发生。选用两种化合物，DETANONOate和SNAP，这两种化合物成功的诱导了中风后的神经发生和提高了功能性结果(functionaloutcome)。选用的这些化合物可能跨过了血脑屏障。在神经科学研究中，神经发生是主要的最后目标。专利技术一种方法来促进神经元的产生将会为治疗多种神经疾病、CNS损伤和神经变性提供机会。也可能在非损伤大脑中增强神经元的产生，从而可提高其功能。能促进神经元产生的一族药物的市场是巨大的。氧化氮供体，其中DETANONO时一个例子，可促进神经发生。提高神经发生可转化为一种方法，它可随着年龄增长和在损伤与疾病后提高、改进神经、行为和认知功能。上述讨论为使用氧化氮来促进神经发生提供了一个事实基础。应用的方法和这些方法在本专利技术中的应用可通过随后的这些非限制性示例和图表来展示。方法分子生物学中的一般方法本领域中熟知的和没有特别描述的标准分子生物学技术一般是按照Cold Spring Harbor Laboratory press，New York(1989)出版的、Sambrook等编写的Molecular CloningA Laboratory Manual和John Wiley and Sons，Baltimore，Maryland(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
促进神经发生的方法，它包括：对需要进行神经发生促进的患者给药治疗剂量的氧化氮供体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M乔普，张瑞兰，
申请(专利权)人：亨利福特保健系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]