改进的局部用药物和疾病的光动力学治疗方法技术

本文描述了新的光动力学局部用药物和该光动力学药物用于治疗人或动物组织的一些医学应用，其中该类药物的主要活性成分是卤代＊吨。卤代＊吨构成潜在的光敏剂家族，其在治疗位点处受可见波长光照射时会被光激活。在优选的实施方案中，该类药物用于治疗累及皮肤和相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道和相关器官、各种其它内和外组织表面、如手术过程中暴露的组织表面的各种病症和治疗涉及微生物或寄生虫感染的各种病症。在另一优选的实施方案中，该类药物被制成各种制剂，包括液体、半固体或气溶胶输送载体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
改进的局部用药物和疾病的光动力学治疗方法
技术介绍
本申请要求1999年8月13日提交的临时申请序号为60/149,015的US申请的利益，后者是于1997年12月11日提交的USSN 08/989,231、1998年8月6日提交的USSN 09/130,041、1998年11月2日提交的USSN09/184,388、1998年12月21日提交的USSN 09/216,787的部分接续申请，在此将其全部引入作为参考。本专利技术涉及一些光动力学局部用药物和使用光动力学疗法(PDT)治疗人或动物组织的方法。PDT最初被开发用于治疗癌症和其它疾病，是为了限制治疗干预的侵袭性和减少对正常、无病变组织潜在的伴随损害。PDT的最简单形式是光敏剂与特定方式的照射结合从而在特定组织如肿瘤产生治疗效应。当光敏剂吸收一个或多个光子时，它达到激活的活化状态，然后它就是有效的或者变得有效。一个成功的PDT治疗方案的关键因素既包括选择性应用光敏剂也包括光敏剂选择性摄取进入病变组织和激发光的位点-特异性应用。PDT剂通常是系统给药(例如，经静脉内注射或口服)或者直接局部应用于病变组织(例如以局部用霜、软膏或喷雾剂形式)。施用光敏剂后(通常在30分钟至72小时之后)，向病变位点应用激发光，以局部性地激活光敏剂并破坏病变组织。通常让光直接照射病变位点，或者通过纤维光学导管或类似装置而将光能量输送到机体的内部区域。目前大多数PDT治疗方案是基于卟啉-基试剂系统给药或者补骨脂素-基试剂的局部或系统给药。卟啉-基试剂的实例包括卟菲尔钠(PHOTOFRIN)、血卟啉-衍生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BPD)、Lutex、BOPP、5-氨基乙酰丙酸(ALA)和SnET2。PHOTOFRIN是目前获得美国FDA批准的少数试剂之一。卟啉-基试剂一般衍生自天然或合成制备的物质的络合混合物，而且可能含有亲脂性组分。作为亲脂性的可能结果，卟啉-基试剂已显示出优先在某些肿瘤和其它疾病组织中蓄积的轻微倾向。然而，与在正常组织中的摄取相比较，这类试剂对病变组织的靶向性仍属于不可接受性的低水平(即，在疾病组织的摄取相对于正常组织至多大2-10倍)。补骨脂素，如8-MOP、5-MOP、三甲沙林和AMT，是通过损害细胞生理功能而发挥作用的核酸嵌入剂。这种嵌入在组织类型方面似乎是相对非区别的，结果造成这些试剂也显示出对病变组织小的特异性。因此，目前的试剂不具有足够特异性，并可能显示出另外一些缺陷，包括持续的系统或局部光敏性、系统或局部毒性以及不可接受的治疗花费(由于高价试剂或者超剂量的需要)。各种目前所用PDT试剂和含有该试剂的药物的固有缺陷使得合意的基于PDT来治疗人或动物各种病症极为困难或者不可能。这些缺陷在累及外或内表面或者靠近表面组织的适应症的情况下尤为严重，在该情况下，期望能有适于局限在这些表面从而选择性治疗预定组织的药物。这样的适应症包括累及皮肤及相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道及相关器官以及各种其它组织表面如手术中暴露的组织表面的病症。因此，本专利技术的目的是提供新的药物，以靶向性地应用此类药物为基础的所述药物的医学用途，以及使用此类药物的治疗方法，从而提高疗效和安全性并降低治疗成本。专利技术概述本专利技术涉及新的光动力学局部用药物和此类光动力学药物的一些医学用途或者使用该类药物治疗人或动物组织的治疗方法，其中该类药物的主要活性成分是卤代呫吨，更优选玫瑰红(RoseBengal)或其衍生物。卤代呫吨构成潜在光敏剂家族，所述光敏剂受可见光照射而变成光活化状态。该类药物也被称为药物组合物或制剂。本专利技术的专利技术者业已发现该类药物适宜于治疗累及皮肤和相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道和相关器官以及各种其它组织表面如手术过程中暴露的组织表面的各种病症。这些药物以各种剂型使用，如液体、半固体或气溶胶输送载体。这些药物中光敏组分的光活化产生预期的医学反应，如消灭微生物感染、减少或消除组织刺激、降低或消除过度增生性组织、减少或消除癌性或癌前病变组织、减少或者消除淋巴细胞的表面或亚表面或脂质沉积，以及许多其它类似适应症。在一优选的实施方案中，该类药物用于治疗累及皮肤及相关器官的各种病症。在另一优选的实施方案中，该类药物用于治疗累及口腔和消化道及相关器官的各种病症。在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗累及泌尿和生殖道及相关器官的各种病症。在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗累及呼吸道及相关器官的各种病症。在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗累及多种其它内或外组织表面如手术中暴露的组织表面的各种病症。在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗与微生物或寄生虫感染有关的各种病症。在另一优选实施方案中，该类药物被制备成各种剂型，包括液体、半固体或气溶胶输送载体。附图简述参照附图描述优选实施方案，其中附图说明图1(a)表示卤代呫吨的通式化学结构。图1(b)表示玫瑰红的化学结构。图2显示数种卤代呫吨的示例性吸收光谱。本专利技术优选实施方案详述本专利技术涉及新的光动力学局部应用的药物和该类光动力学药物的一些医学用途或者使用该类药物治疗人或动物组织的治疗方法，该类药物的主要活性成分是卤代呫吨。以下讨论的卤代呫吨在施用或者输送到人或动物某些组织后，经可见光特别是绿色光照射，即在组织中经历光动力学活化，从而能够显示出所需的光动力学效应。这些所需的效应包括减轻或者消除疾病或其它不良病症，包括根除癌性肿瘤或者癌前肿瘤和传染因素，这些效应可用于累及皮肤和相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道及相关器官，和其它各种内或外组织表面(如手术过程中暴露的组织表面)的各种病症。在一优选的实施方案中，该类药物被制备成各种剂型，包括液体、半固体或气溶胶输送载体。1.优选光敏组分的特性和药物制剂申请人业已发现一类光敏剂可广泛用于制备治疗人或动物某些组织的局部用药物。这些光敏剂是指卤代呫吨并由图1a所示，其中X、Y和Z代表存在于指定位置的不同元素，R1和R2代表存在于指定位置的各种官能团。表1中总结了代表性卤代呫吨挑选出的化学和物理特性(如在X、Y、Z位置的化学成分和R1和R2上的官能团，以及分子量和光化学特性)。该类试剂的一般特性的更详细情况在1998年8月6日提交的USSN09/130,041、1998年11月2日提交的USSN 09/184,388和1998年12月21日提交的USSN 09/216,787中讨论，在此将其全文引入作为参考。一般而言，卤代呫吨的特点是低的暗细胞毒性(在缺乏光活化的情况下对细胞或组织的毒性)、高度光细胞毒性(光活化后对细胞或组织的毒性)，并具有基本上不受局部化学环境或R1和R2位置上连接的功能性衍生物影响的化学和光化学特性。这使得该类化学试剂尤其是由该类试剂制备的药物成为治疗人和动物组织的出色的PDT剂。因而，本专利技术一优选的实施方案是，制备含有至少一种卤代呫吨作为活性成分，活性成分的浓度大于约0.001％～少于约20％的局部用药物。更优选的是，药物包含卤代呫吨玫瑰红(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’-四溴荧光素，示于表1b)。适用于本专利技术的卤代呫吨的其它实例包括但不限于下列一种或多种荧本文档来自技高网...

【技术保护点】
局部用药物，该药物包含至少一种卤代＊吨作为主要活性成分，其中所述药物可用于人和动物组织的光动力学治疗。

【技术特征摘要】
US 2000-8-9 09/635,276;US 1999-8-13 60/149,0151.局部用药物，该药物包含至少一种卤代呫吨作为主要活性成分，其中所述药物可用于人和动物组织的光动力学治疗。2.权利要求1的药物，其中所述卤代呫吨的浓度为大于0.001％至小于20％。3.权利要求1的药物，其中所述的卤代呫吨包括玫瑰红。4.权利要求1的药物，其中所述的卤代呫吨包括选自下组中的至少一个化合物荧光素；4’，5’-二氯荧光素；2’，7’-二氯荧光素；4，5，6，7-四氯荧光素；2’，4’，5’，7’-四氯荧光素；二溴荧光素；溶剂红72；二碘荧光素；四溴荧光素B；四溴荧光素Y；乙基四溴荧光素；赤藓红B；焰红染料B；玫瑰红；4，5，6，7-四溴赤藓红；单、二或三溴赤藓红；单、二或二氯赤藓红；单、二或三氟赤藓红；2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光素；2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光素和4，5，6，7-四氟荧光素。5.权利要求1的药物，进一步包括至少一种与所述卤代呫吨偶联的靶向部分。6.权利要求5的药物，其中所述的靶向部分选自DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体或者络合剂、脂类受体或络合剂、蛋白质受体或络合剂、螯合剂、封包载体、短链-或长链脂肪烃或芳香烃、醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、叠氮化物和其它亲水或疏水部分。7.权利要求1的药物，其中所述药物在选自下组的输送载体中配制液体、半固体、固体和气溶胶。8.权利要求7的药物，其中所述载体选自含水、非水和纳米微粒悬浮液、溶液、霜、软膏、凝胶、糖浆、栓剂和微滴喷雾剂。9.权利要求1的药物，其中所述卤代呫吨在包括选自下组的辅助剂的输送载体中粘合剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质、组织渗透剂和组织软化剂。10.权利要求1的药物，其中所述药物适用于治疗选自下组的适应症累及皮肤和相关器官的病症，累及口腔和消化道及相关器官的病症，累及泌尿和生殖道及相关器官的病症，累及呼吸道和相关器官的病症，累及其它内和外组织表面的病症，累及手术过程中暴露的组织表面的病症以及与微生物或寄生虫感染有关的病症。11.权利要求1的药物，其中所述药物适用于使用绿色激发光的光动力学治疗。12.权利要求11的药物，其中所述绿色光的波长为约500nm～600nm。13.卤代呫吨在制备用于利用光动力学疗法治疗人和动物组织的局部用药物中的用途。14.权利要求13所述的用于制备治疗选自下组的适应症的药物的用途累及皮肤和相关器官的病症，累及口腔和消化道及相关器官的病症，累及泌尿和生殖道及相关器官的病症，累及呼吸道和相关器官的病症，累及其它内和外组织表面的病症，累及手术过程中暴露的组织表面的病症以及与微生物或寄生虫感染有关的病症。15.权利要求13的用途，所述卤代呫吨包括玫瑰红。16.权利要求13的用途，其中所述药物是用于使用绿色激发光的光动力学疗法。17.卤代呫吨的用途，包括将治疗有效量的卤代呫吨施用于或者接近人或动物组织处，并且将存在于所述组织内或组织附近的卤代呫吨进行光活化。18.权利要求17的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：HC蒂斯，T斯克特，J斯莫里克，E沃奇特，W菲舍，
申请(专利权)人：福托金公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]