外用贴剂制造技术

公开了以碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分的外用贴剂。碱性药物优选为碱性药物的酸加成盐。有机酸优选为碳数２－７的羧酸，特别优选为选自乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸中的至少一种。有机酸盐优选为羧酸的金属盐，特别优选乙酸钠。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及外用贴剂。本专利技术涉及含有碱性药物、有机酸和有机酸盐的，透皮吸收性和稳定性优良的外用贴剂。
技术介绍
以前，作为药物的给药方法，有口服、直肠给药、皮下给药、静脉内给药等各种方法，口服是最广泛采用的方法。但是，口服时，吸收药物后，容易在肝脏受到首过效应的影响，给药后在一段时间内血药浓度高于必要值，这是其存在的缺点。口服时，还有许多诸如胃肠不适感、呕吐感、食欲不振等副作用。近年来，随着社会的高龄化，增加了许多咽下力低下的患者，考虑到这一点，在临床上迫切需要服用更容易的制剂。因此，作为能解决这种口服给药的缺点的、更安全且患者易于连续给药的制剂-外用贴剂的开发正积极地进行着，也有很多制品上市销售。但是，许多药物的透皮吸收性差，外用贴剂的开发很困难，外用贴剂还不能充分实现其目的。也就是说，正常皮肤本来具有防止异物向体内侵入的屏障功能，所以使用通常的外用贴剂难以使药物充分地透皮吸收。因此对通过皮肤的角质层的药物透皮吸收性的提高进行了研究，对与透皮吸收促进剂的基剂的配合进行了一般性试验。如作为与低级烷基酰胺组合的吸收促进剂，有组合二甲基乙酰胺与乙醇、异丙醇、棕榈酸异丙酯等的例子(美国专利第3472931号公报)，组合2-吡咯烷酮与适当的油、直链脂肪酸与醇的酯的例子(美国专利第4017641号公报)，组合低级醇与碳数7-20的醇、碳数5-30的脂肪酸烃、碳数19-26的脂肪酸羧酸的醇酯、碳数10-24的单或二醚、碳数11-15的酮与水的例子(特开昭61-249934号)等。但是这些现有的吸收促进剂和吸收促进组合物对皮肤的安全性不充分。在以酸加成盐的形态含有碱性药物的外用贴剂中，无法期待其具有效果。外用贴剂还有组合药物和有机酸的报告。如在天然橡胶类粘合剂中组合戊酸倍他米松与有机酸的胶带剂(特开昭56-61312)，在丙烯酸类粘合剂中组合非甾体类消炎镇痛剂和有机酸的胶带剂(特开昭62-126119)，在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中组合作为药效成分的水杨酸甲酯、乳化剂、有机酸、增塑剂、粘和赋予树脂和水的巴布剂(特开昭63-159315)。但这些公报中未使用有机酸盐，使用有机酸的目的是改善稳定性、溶解性和作为pH调节剂，并未以提高透皮吸收性为目的。这些公报中的药物为酸性或中性，所以为象本专利技术这样通过形成离子对来提高碱性药物的透皮性和稳定性，也可以不使用有机酸。对提高碱性生理活性物质的透皮性的方法进行了试验。如，在丙烯酸类粘合剂中组合柠檬酸和盐酸异丙肾上腺素的胶带剂(特开昭63-79820)，在丙烯酸类粘合剂中组合有机酸和pinbocetin的胶带剂(特开平5-25039)等。但这些制剂中存在剥离时的刺激性问题，药物的释放量不足以达到充分的治疗效果。作为透皮给药制剂，还有组合药物与有机酸的报告。如，在非甾体类的消炎镇痛剂的盐中含有有机酸和乙二醇的制剂(特开昭62-181226)，含有具有碱金属的盐形态的非甾体类消炎镇痛剂和比游离状态的非甾体消炎镇痛剂酸性更强的有机酸的贴剂(特公平7-47535)。但这些提案都是关于酸性药物的，而不是有关碱性药物的。虽然有组合碱性药物或其盐、碳原子数2-5的醇、碳原子数2-5的有机酸和碳原子数16-20的羧酸酯的例子，但没有有关有机酸盐的使用的记载。在WO96/16642中公开了在盐型的碱性药物中含有有机酸盐的贴剂，但没有公开通过组合有机酸和有机酸盐来提高药物的透皮性，提高粘合物性或性状等的外用贴剂的物理稳定性的内容。也就是说，到目前为止还没有通过以酸加成盐的形态在外用贴剂中含有碱性药物，具有游离的稳定性，且能得到期待的药物的透皮吸收的外用贴剂。专利技术的公开本专利技术解决了上述现有技术中存在的问题，提供了药物的透皮吸收性高、稳定性优良、含有碱性药物的外用贴剂。本专利技术人等为解决上述课题，进行了深入的研究，结果发现，在以酸加成盐型含有碱性药物的外用贴剂中，如果含有特定量的有机酸和有机酸盐，可以比单独使用有机酸盐更稳定地形成离子对，稳定地保持外用贴剂中透皮性优良的准稳定状态，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术的外用贴剂的特征在于含有碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分。实施专利技术的最佳方案以下详细说明本专利技术。本专利技术的外用贴剂优选含有粘合层，还可以包括如支持粘合层的支持体层、在粘合层上设置的脱模纸层。本专利技术的外用贴剂中优选在粘合层中含有碱性药物、有机酸和有机酸盐。本专利技术的外用贴剂的粘合层中使用的碱性药物，优选为碱性药物的酸加成盐。对碱性药物的酸加成盐无特别限定，如催眠镇静剂(盐酸氟胺安定、盐酸rilmazafone等)、解热消炎镇痛剂(酒石酸环丁羟吗喃、柠檬酸哌立索唑)、抗偏头痛剂(酒石酸麦角胺、甲磺酸麦角胺等)、兴奋觉醒剂(盐酸脱氧麻黄碱、盐酸甲基phenidate等)、精神神经用剂(盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪等)、局部麻醉剂(盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因等)、泌尿器官用剂(盐酸羟丁宁等)、骨骼肌松弛剂(盐酸替扎尼定、盐酸乙哌立松、甲磺酸哌二苯丙醇等)、自律神经用剂(氯化三甲胺丁酸甲酯、溴化新斯的明等)、抗帕金森剂(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隐亭、盐酸苯海索、盐酸金刚烷胺等)、抗组胺剂(富马酸氯苯苄咯、鞣酸苯海拉明等)、支气管扩张剂(盐酸妥布特罗、盐酸美喘清)、强心剂(盐酸异丙肾上腺素、盐酸多巴胺等)、冠血管扩张剂(盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米等)、末梢血管扩张剂(柠檬酸烟胺乙酯、盐酸妥拉唑林等)、循环器官用剂(盐酸氟桂嗪、盐酸硝苯乙吡啶、盐酸贝尼地平、盐酸埃氟尼地平、富马酸比索洛尔、马来酸噻马心安、盐酸地尔硫卓、酒石酸美多洛尔)、心理不齐用剂(盐酸普萘洛尔、盐酸烯丙洛尔等)、抗过敏剂(酮替酚、盐酸氮卓斯丁)、镇晕剂(盐酸倍他司汀、盐酸地芬尼多等)、5-羟色胺受体拮抗止吐剂(盐酸奥丹西隆、盐酸谷尼色创等)、麻药类镇痛剂(盐酸吗啡、柠檬酸芬太尼等)。这些碱性药物单独使用一种，也可2种以上组合使用，可以是无机盐或有机盐形态的药物。这些碱性药物的配合量，考虑到作为外用贴剂的充分的透过量和对粘合物性等的影响，基于粘合层的组成全体的质量，优选为0.1-20质量％。如该配合量低于0.1质量％，则无法得到充分的药效，如高于20质量％，则作为贴剂的物性差。本专利技术的外用贴剂的粘合层中使用的有机酸，无特别限定，但优选碳数2-7的羧酸。作为碳数2-7的有机酸，有脂肪族(单、二、三)羧酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、乳酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(如水杨酸、苯甲酸等)等。其中，特别优选乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸。有机酸可以单独使用一种或2种以上组合使用。有机酸的配合量，考虑到外用贴剂的稳定性和对皮肤的刺激性，优选基于粘合剂层的组成全体的质量为0.01-20质量％，更优选为0.1-15质量％，特别优选为0.1-10质量％。有机酸在粘合层中的配合量如果低于0.1质量％，则稳定性差，如高于20质量％，则发生皮肤刺激。碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比，优选为5∶1-1∶5(当量比)。如该碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比在5∶1-1∶5的范围之外，则稳定性变差，皮肤透过性变差。本专利技术的外用贴剂的粘合层中使用的有机酸盐，无特别限定，如脂肪族(单、二、三)羧酸(如乙酸、丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
外用贴剂，特征在于含有碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分。

【技术特征摘要】
JP 1999-7-27 212921/991.外用贴剂，特征在于含有碱性药物、有机酸和有机酸盐为必须成分。2.权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物是碱性药物的酸加成盐。3.权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸是碳数2-7的羧酸。4.权利要求1或3记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸是选自乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸和水杨酸中的至少一种。5.权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸盐是羧酸的金属盐。6.权利要求1或5记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸盐是乙酸钠。7.权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，基于粘合层的组成全体的质量，含有碱性药物0.1-20质量％、有机酸0.01-20质量％和有机酸盐0.01-20质量％。8.权利要求2记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐与有机酸盐的配比为5∶1-1∶5(当量比)。9.权利要求2记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐与有机酸的配比为5∶1-1∶5(当量比)。10.权利要求1记载的外用贴剂，其特征在于，有机酸与有机酸盐的配比为3∶1-1∶20(当量比)。11.权利要求2记载的外用贴剂，其特征在于，碱性药物的酸加成盐是选自下列中的至少一种催眠镇静剂、解热效应镇痛剂、抗偏头痛剂、兴奋觉醒剂、精神神经用剂、局部麻醉剂、泌尿器官用剂、骨骼肌松弛剂、自律神经用剂、抗帕金森剂、抗组胺剂、支气管扩张剂、强心剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：长野英治，山口登志郎，栗田尚数，立石哲郎，肥後成人，
申请(专利权)人：久光制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]