稳定的口服医药组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种稳定的口服医药组合物或制剂，在含有药物、亲水基质和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中，由于加入了黄色三氧化二铁和／或红色三氧化二铁，即使在光照下保存，也可防止其药物释放特性变化。另外，本发明专利技术还提供了防止含药物、亲水基质和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂在光照下保存后药物释放特性变化的方法。根据本发明专利技术，能使制品的保质期变长，制品价格提高。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及防止含有聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性变化的稳定的口服固体医药组合物。本专利技术还涉及防止含有聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性变化的稳定的口服固体医药组合物的制造方法。另外，本专利技术还涉及防止含有聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性变化的方法。
技术介绍
在药物领域中，已经开发出各种缓释制剂，患者服用时的药物体内吸收、该制剂释放药物的特性是设计制剂时的重要因素。从药物制剂制造开始到运输、保存、患者服用期间，必须保持从制剂中释放出的药物量是均恒而无变化的，具稳定的释放速率。然而，本申请公司的研究人员已经制出了各种缓释制剂。尤其在利用形成水凝胶的聚合物作为主要基质的缓释制剂(国际出版物WO94/06414)中，形成水凝胶的聚合物除了能控制药物的释放速度外，还必须和主剂一样稳定，这是不言而喻的。作为形成水凝胶的高分子物质之一，例如有聚环氧乙烷。该物质是环氧乙烷聚合得到的分子量为数十万到数百万的白色粉末或颗粒状水溶性热塑性树脂，它湿润时有很强的粘性。因此，含有该物质的缓释制剂在消化道内表现出良好的药物释放特性。已知聚合物或用该物质制得的基质的溶蚀(溶解)速度对于该药物的释放速度有很大影响。但是，影响用作缓释制剂基质的聚环氧乙烷稳定性的主要原因，尤其是影响药物释放特性的主要原因还不知道。本专利技术者在用聚环氧乙烷作为缓释制剂基质的研究中发现，在光照射下保存后，由聚环氧乙烷制得的基质的溶解(溶出)加快，结果，药物释放速度随时间而加快，药物释放量变化，药物释放特性变化，因此希望防止这些现象的发生。专利技术揭示本专利技术的目的是提供一种即使在光照下保存、含聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性也没有变化的稳定的制剂。本专利技术的另一个目的是提供一种含有聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性没有变化的稳定的制剂的制造方法。本专利技术的另一个目的是提供一种减少在光照下保存的含有药物和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性变化的方法。在这些情况下，本专利技术者作了深入研究，结果发现，在含有聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中，如果在药物和聚环氧乙烷中物理混入10％(该用量超过作为着色剂的用量(微量小于0.1％))的黄色三氧化二铁或红色三氧化二铁(以前用作医药添加物中的着色剂)来制成片剂，则即使在光照下保存，也能防止药物的释放特性变化。本专利技术者作了进一步研究，发现不仅仅是物理混合，即使对片剂进行包衣，也可减少药物释放特性的变化，从而完成了本专利技术。关于黄色三氧化二铁和红色三氧化二铁的防止效果的机理还不清楚，但认为不单单是防止聚环氧乙烷的光分解。即，即使在聚环氧乙烷以及聚环氧乙烷制得的基质型片剂中，以10％物理混合入吸收波长400纳米以下的光(UV)、反射波长400纳米以上的光的氧化钛，或是吸收全部(广域)波长的光的药用炭以10％物理混合，也不能减少基质型片剂溶解特性的变化。而且，如果只遮蔽给聚环氧乙烷稳定性带来影响的波长(颜色)，则推测能保持对光的稳定性。然而正相反，即使完全遮蔽了可见光反射或吸收，也不能减少片剂溶解特性的变化。因为聚环氧乙烷水溶液是无色透明的，在可视范围内没能观察到光吸收，因此难以推测在可见光中有影响稳定性的特定波长存在。假设可见光中存在影响稳定性的特定波长，那么如果选择全部反射可见光的添加剂(白色)或全部吸收可见光的添加剂(黑色)，则预计能够得到药物释放特性没有变化的稳定的制剂。然而与之相反，有预想以外的结果。因而，其结果是，尽管关于药物释放特性的变化有光以外的不明原因，但是在至少含有聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中将特定量黄色三氧化二铁或红色三氧化二铁混入、或结合包衣等方式制成制剂，对于改变药物释放特性的因素是有效的。因此，1)本专利技术涉及一种口服的稳定的医药组合物，其特征在于，在含有药物、亲水基质以及聚环氧乙烷的基质型缓冲剂中含有使该制剂稳定的有效量的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁。2)本专利技术还涉及上述1)记载的稳定的口服医药组合物，其中黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁的合用量为片剂重量的0.3％以上。3)本专利技术涉及上述1)或2)中记载的稳定的口服医药组合物，其中黄色三氧化二铁的用量为制剂重量的1-20％(重量)。4)本专利技术还涉及上述1)或2)中记载的稳定的口服医药组合物，其中红色三氧化二铁的用量为制剂重量的5-20％(重量)。5)本专利技术还涉及一种稳定的口服医药组合物的制备方法，该方法包括在药物、亲水基质和聚环氧乙烷中加入有效量的使基质型缓释制剂稳定的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁。6)本专利技术还涉及上述5)所记载的稳定的口服医药组合物的制备方法，其中用选自薄膜包衣、造粒和混合中的一种或两种以上方法加入黄色三氧化二铁。7)本专利技术还涉及上述5)或6)所记载的稳定的口服医药组合物的制备方法，其中加入相对于片剂重量为0.3％以上的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁。8)本专利技术还涉及一种通过在含有药物、亲水性制剂和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中加入使上述制剂稳定的有效量的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁来防止药物释放特性变化的方法。另外，9)本专利技术还涉及有效量的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁在防止含有药物、亲水基质和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中药物释放特性变化、使制剂稳定中的应用。在本专利技术中，基质型制剂是指含有聚环氧乙烷作为缓释制剂的基剂、药物和亲水基质分散在聚环氧乙烷中形成的制剂。作为可用于本专利技术的药物没有特别限制，只要该药物适用于含有聚环氧乙烷作为基剂成分之一的缓释制剂。这些药物例如有，吲哚美辛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、可待因、布洛芬、保泰松、羟布宗、美吡哌唑、阿斯匹林、乙水杨胺、对乙酰氨基酚、氨基比林、非那西丁、丁溴东良菪碱、吗啡、依托多林、喷他佐辛、非诺洛芬钙、萘普生、赛莱奥西(celeoxib)、瓦迪考西(valdecoxib)和反胺苯环醇等消炎、解热、解痉或镇痛药；依托度酸等抗风湿药；异烟肼和盐酸乙胺丁醇等抗结核病药；硝酸异山梨酯、硝化甘油、硝苯啶、盐酸巴尼地平(barnidipine)、盐酸尼卡地平、双嘧达莫、氮力农、盐酸茚诺洛尔、盐酸肼屈嗪、甲基多巴、呋塞米、螺内酯、硝酸胍乙啶、利血平、盐酸氨磺洛尔、赖诺普利、美托洛尔、匹鲁卡品和他尔卡汀(talcaltin)等心血管药；盐酸氯并嗪、盐酸阿米替林、尼蒙普利(nemonapride)、氟哌啶醇、盐酸莫哌隆、奋乃静、地西泮、劳拉西泮、氯氮、阿地唑仑、阿普唑仑、哌醋甲酯、米纳西泮(milnacipran)、培罗西汀(peroxetin)、利培利酮(risperidone)和丙戊酸钠等抗精神病药；甲氧氯普胺、盐酸雷莫特隆(ramosetron)、盐酸格兰思特隆(granisetron)、盐酸奥丹思特隆(ondansetron)和盐酸阿扎思特隆(azasetron)等止吐药；马来那敏、盐酸苯海拉明等抗组胺药；硝酸硫胺、乙酸生育酚、环硫胺、磷酸吡多醛、腺苷钴胺、抗坏血酸和烟酰胺等维生素；别嘌醇、秋水仙碱和丙磺舒等痛风药；左旋多巴和司来吉兰等帕金森药；异戊巴比妥、溴戊酰脲、嘧达唑仑、水合氯醛等催眠镇静药；氟尿嘧啶、卡莫氟、盐酸阿柔比星、环磷酰胺和硫替哌等抗肿瘤药；伪麻黄碱和特非那定等抗变态反应药；苯丙醇胺和麻黄碱等减充血药；醋磺己脲、胰岛素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的口服医药组合物，其特征在于，在含有药物、亲水基质和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中，含有使所述制剂稳定的有效量的黄色三氧化二铁和／或红色三氧化二铁。

【技术特征摘要】
US 1999-8-4 60/147,2221.一种稳定的口服医药组合物，其特征在于，在含有药物、亲水基质和聚环氧乙烷的基质型缓释制剂中，含有使所述制剂稳定的有效量的黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁。2.根据权利要求1所述的口服医药组合物，其中黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁的加入量为片剂重量的0.3％以上。3.根据权利要求1或2所述的口服医药组合物，其中黄色三氧化二铁的加入量为制剂重量的1-20％(重量)。4.根据权利要求1或2所述的口服医药组合物，其中红色三氧化二铁的加入量为制剂重量的5-20％(重量)。5.一种制备稳定的口服医药组合物的方法，其中在药物、亲水...

【专利技术属性】
技术研发人员：迫和博，泽田丰博，吉原庆一，吉冈龙伸，渡边俊典，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]