使用脂肪酸/氨基酸皂类提高局部药物组合物的抗菌效力制造技术

使用脂肪酸／氨基酸皂类提高可局部给药的药物组合物的抗菌效力，该组合物含有至少一种活性成分、一种阳离子防腐剂和一种阴离子聚电解质如羧乙烯基聚合物、黄原胶、聚苯乙烯磺酸聚合物和阳离子交换树脂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
使用脂肪酸/氨基酸皂类提高局部药物组合物的抗菌效力的制作方法本申请要求1998年10月27日提交的共同未决美国临时申请序列号60/105,855的权益。近年来，已提出了许多眼用组合物，其含有各种组分，如羧乙烯基聚合物(如Carbopol)、离子交换树脂(如Amberlite)或其他大的聚电解质，这些组分提供了眼科用药的持续释放，并增加了患者的舒适性。这类组合物例如描述于US4,911,920(Jani等人)中。尽管这些组合物是舒适的且具有持续释放特性，但常作为此类组合物的防腐剂加入的阳离子抗菌剂，如氯苄烷铵(BAC)趋于与制剂中存在的阴离子聚电解质结合，导致抗菌效力的丧失。肌氨酸盐表面活性剂由酰化肌氨酸组成。肌氨酸(CH3-NH-CH2-COOH)是一种常在海星和海胆中发现的氨基酸，与甘氨酸(NH2-CH2-COOH)化学相关，后者为哺乳动物中的碱性氨基酸。用于制造肌氨酸盐表面活性剂的常见脂肪酸及其衍生物是月桂酸、油酸和肉豆蔻酸及其酯和卤化物。由于其性质温和，肌氨酸盐表面活性剂已用于洗发剂、漱口剂、洁肤剂、防晒剂、气雾修面泡沫及其他个人护理产品。迄今为止，这类表面活性剂的主要应用是在化妆品工业中。例如，转让给Procter & Gamble的欧洲专利申请0 194 097(Schmidt等人)提到月桂酰肌氨酸钠用于气雾洁肤剂和增湿摩丝(moisturizer mousse)中作为温和阴离子表面活性剂。美国专利5,520,920(Castillo等人)公开了使用某些改性肌氨酸盐和乳酸盐(lactylate)来提高眼科组合物的抗菌效力，尤其是在阳离子防腐剂否则会与阴离子聚电解质结合的情况下。改性肌氨酸盐具有下式 其中R1＝C4-C27饱和或不饱和烃；M＝H或可药用盐；和N＝1、2或3。代表性的改性肌氨酸盐包括以Hamposyl商品名销售的那些，如月桂酰肌氨酸(HamposylL)、油酰肌氨酸(HamposylO)、肉豆蔻酰肌氨酸(HamposylM)、椰子酰基(cocoyl)肌氨酸(HamposylC)、硬脂酰肌氨酸(HamposylS)和壬酰(pelargodoyl)肌氨酸(HamposylP)。代表性乳酸盐包括辛酰乳酸钠(Pationic122A)。需要对在可局部给药的药物组合物中阳离子防腐剂-阴离子聚电解质结合这一问题的其他解决方案。脂肪酸/氨基酸皂类是已知的且包括例如以Aminosoap商品名(日本东京的Ajinomoto Co.，Inc.)销售的那些表面活性剂。根据其生产手册，Aminosoap表面活性剂用于头发和身体护理(发用香波、沐浴露和浴泡)、面部护理(面部清洁剂、洗面泡沫、洗面乳(creme)和卸妆液)、以及家用和健康护理。尽管申请人不希望局限于特定的理论，但据信将脂肪酸/氨基酸皂类加入组合物中导致通过形成松散和可逆的表面活性剂-防腐剂配合物而使结合的阳离子防腐剂从阴离子聚电解质中释放。该表面活性剂-防腐剂配合物具有抗菌效力。另外，该皂类自身可能具有抗菌活性。不管机理如何，本专利技术的脂肪酸/氨基酸皂类改进了可局部给药的药物组合物的防腐效力。因此，本专利技术还涉及含有一种或多种药物活性试剂、阴离子聚电解质、阳离子防腐剂和脂肪酸/氨基酸皂类的可局部给药的药物组合物。专利技术详述除非另有说明，以百分数表示的所有配方成分量均为重量/重量。可用于本专利技术防腐体系中的脂肪酸/氨基酸皂类是这样一些，其中脂肪酸组分衍生于C8-C24脂肪酸且氨基酸组分选自赖氨酸和精氨酸。优选脂肪酸组分选自椰子酰基、亚油酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、油酰基和壬酰基(pelargodoyl)脂肪酸残基。此类脂肪酸/氨基酸皂类可市购或可由已知方法制备。例如其中脂肪酸组分为椰子酰基且氨基酸组分衍生于精氨酸的皂可以AMINOSOAP AR-12购自Ajinomoto Co.，Inc.(日本东京)。其中脂肪酸组分为椰子酰基且氨基酸组分衍生于赖氨酸的皂可以AMINOSOAP LYC-12市购。通常而言，脂肪酸/氨基酸皂类在本专利技术组合物中的存在量为约0.001％-约1％，优选约0.01％-约0.2％，最优选约0.03％-约0.12％。对于局部眼用制剂，脂肪酸/氨基酸皂类的浓度不应高到引起严重不适。本专利技术组合物包含阳离子抗菌剂和阴离子聚电解质。阳离子抗菌剂包括季铵化合物，如氯苄烷铵和聚季铵-1(polyquaternium-1)。阴离子聚电解质包括高分子量阴离子拟粘膜(mucomimetic)聚合物(如羧乙烯基聚合物，如Carbopol)、聚苯乙烯磺酸聚合物、阳离子交换树脂(例如Amberlite或Dowex)等。高分子量阴离子拟粘膜聚合物的分子量约为50,000-6,000,000。这些聚合物的特征在于具有羧酸官能基且每个官能基优选含有2-7个碳原子。合适的高分子量阴离子聚合物是羧乙烯基聚合物，优选称作Carbomer的那些，如Carbopol(B.F.Goodrich Co.，Cleveland，Ohio)。特别优选Carbopol934P、Carbopol974P和Carbopol940。其他合适的高分子量阴离子聚合物包括藻酸盐、角叉菜胶、天然树胶(黄原胶、刺梧桐树胶和黄耆胶)以及羧甲基纤维素。这类聚合物通常以约0.05％-约6％的量使用，取决于所需组合物粘度。可倾注的液体组合物通常包含约0.05％-约2％的该聚合物。阳离子交换树脂的特征在于强酸性，如具有磺酸或硫酸官能度的那些，或弱酸性，如具有羧酸官能度的那些。这类树脂易于从例如Rohm & Haas(Philadelphia，Pennsylvania)以名称Amberlite和从Dow Chemical Co.(Midland，Michigen)以名称Dowex购得。这些市售树脂的平均粒度为约40-150微米。该树脂的粒度对可局部给药的眼用组合物是至关重要的。因此，对于可局部给药的眼用组合物，市售树脂颗粒通过已知技术如球磨而降至约20微米或更低的粒度，以使平均粒度小于等于10微米，且优选降至约10微米或更低的粒度。离子交换树脂通常以约0.05％-约10％的量使用。阴离子拟粘膜聚合物和阳离子交换树脂在US4,911,920(1990年3月27日授权)中更详细地讨论，其整个公开内容在此引作参考。可用于本专利技术组合物中的聚苯乙烯磺酸聚合物(及其盐)包含下列重复单元其中W＝H或CH3；和x＝使聚苯乙烯磺酸聚合物的分子量为约10,000-1,600,000的整数。在优选的式I聚苯乙烯磺酸聚合物中，W＝H且分子量为约500,000-约1,000,000，优选约600,000。若存在于本专利技术组合物中，式I的聚苯乙烯磺酸聚合物占低于约8％，优选低于约5％。可包含在本专利技术组合物中的一种或多种组分活性成分包括所有可局部施用的眼用药、皮肤病用药、耳用药或鼻用药。例如，这类眼用药包括(但不限于)抗青光眼药，如β-阻断剂(如倍他洛尔和噻吗洛尔)，毒蝇碱性药(muscarinics)(如匹鲁卡品)，前列腺素，碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺、甲醋唑胺和乙氧苯唑胺)，多巴胺能激动剂和拮抗剂，以及α肾上腺素能受体激动剂如对氨基clon本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进或提高可局部给药的药物组合物的抗菌效力的方法，该药物组合物包含阳离子抗菌剂、阴离子聚电解质和活性成分，其中该方法包括向该组合物中加入提高抗菌量的脂肪酸／氨基酸皂类，所述皂类具有衍生于Ｃ↓［８］－Ｃ↓［２４］脂肪酸的脂肪酸组分和选自赖氨酸和精氨酸的氨基酸组分。

【技术特征摘要】
US 1999-9-21 09/399,0131.一种改进或提高可局部给药的药物组合物的抗菌效力的方法，该药物组合物包含阳离子抗菌剂、阴离子聚电解质和活性成分，其中该方法包括向该组合物中加入提高抗菌量的脂肪酸/氨基酸皂类，所述皂类具有衍生于C8-C24脂肪酸的脂肪酸组分和选自赖氨酸和精氨酸的氨基酸组分。2.权利要求1的方法，其中脂肪酸组分选自椰子酰基、亚油酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基、油酰基和壬酰基脂肪酸残基。3.权利要求2的方法，其中脂肪酸组分为椰子酰基。4.权利要求1的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.001％-约1％。5.权利要求4的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.01％-约0.2％。6.权利要求5的方法，其中脂肪酸/氨基酸皂类的提高抗菌量为约0.03％-约0.12％。7.权利要求1的方法，其中阴离子聚电解质选自羧乙烯基聚合物；黄原胶；聚苯乙烯磺酸聚合物；和阳离子交换树脂。8.权利要求1的方法，其中可局部给药的药物组合物进一步包含一种或多种选自眼用药；皮肤病用药；耳用药和鼻用药的活性成分。9.权利要求8的方法，其中可局部给药的药物组合物包含选自抗青光眼药；抗感染药；非甾类和甾类抗炎药；蛋白质；生长因子；和抗过敏药的眼用药。10.权利要求8的方法，其中可...

【专利技术属性】
技术研发人员：EJ卡斯特罗，SH格尔森，WW汉，
申请(专利权)人：爱尔康实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]