丙酮酸酯组合物和其在缺血和灌流后复苏中的应用方法技术

技术编号:463023 阅读:251 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术公开一种药用组合物包含,药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯,所述载体包含生物学安全、在生理pH值诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的成分,其中在所述载体中,所述酯的2-酮官能度的烯醇形式在生理pH值是稳定的。所述组合物用于医疗处理膜局部缺血、肠系膜血栓、膜静脉闭塞、主动脉瘤修复、冠状动脉搭桥、或者肢体动脉闭塞的手术的事件。以及保护从活哺乳动物分离的器官部分、器官、或者肢体。上式中R↓[1]=甲基,乙基,丙基,异丙基,正一丁基,仲一丁基,异丁基,特一丁基,戊基,4-甲戊基,3-甲戊基,己基,庚基,辛基,1-苯甲基,2-苯乙基;R↓[2]=乙基,丙基,异丙基,正一丁基,仲一丁基,异丁基,特丁基,戊基,4-甲戊基,乙氧甲基,2-乙氧乙基,羧甲基,乙氧羰甲基。(*该技术在2020年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术涉及几种新的丙酮酸酯类化合物,以及哺乳动物,特别是人类在下述情况发生时、发生之前、或之后,用其复苏及再生的方法(1)膜局部缺血、膜梗塞、或膜静脉闭塞;(2)动脉瘤修复、冠状动脉旁路、肢体动脉闭塞手术;(3)出血性休克、穿透型和钝器造成的外伤;(4)保存和移植器官。此处所定义的“局部缺血”是指通过血液供应给器官或者器官部分的氧被阻断。局部缺血的实例有(1)伴随着冠状动脉、脑动脉或者膜动脉的某一分支被阻断发生心肌缺血、脑缺血或者内部梗塞;(2)移植前,器官的切除和保存。当心肌梗塞时,及时恢复血流到缺血的心肌,也就是冠状动脉灌流是医疗处理的关键部分。这是因为,死亡率直接与梗塞部位的大小(尸检组织)相关,梗塞部位的大小直接与缺血的严重性和持续时间相关。虽然造成事情的原因是大量出血,导致丧失氧的供应,不是防碍血液流动,出血性休克的后果与这些局部缺血相同。尽管需要给从正常血液供氧分离出的器官供给,业已发现,在恢复血流时可能发生灌流损害。这一后果源于产生活性的氧类(ROS),如过氧化氢,氢氧根和过氧化物根,这些物质即从细胞外也从细胞内的资源产生。它们(ROS)是高度活性物质,在正常条件下,通过内生的防御机制被清除掉。但是,在局部缺血之后,氧化是重点的情况下,ROS和多种细胞成分反应,产生酯类过氧化物,变性蛋白,组织间的基质损害,其结果是增加了膜的渗透性并且释放组织酶。力图在对局部缺血和休克的医疗处理中,尽量使不希望有的副作用减至最小,研究表明,在灌流过程中使用各种抗氧化剂。Banda等人(1996)和Kurose等人(1997)提出,使用产生ROS的抑制剂保护灌流心肌,使用药剂和抑制剂减少ROS的水平。在类似的文献里,希望提供更有效复苏,研究表明,在灌流养生的过程,添加使用合并在一起的抗氧化剂和有利的代谢燃料。Salahudeen等人(1991)使用丙酮酸盐溶液,一种ROS清除剂和一种对产生葡萄糖代谢重要的先兆燃料,去防止过氧化氢导致的急性肾衰竭。Cicalese等人(1996)发现,用内鲁米那丙酮酸盐预处理改善了缺血后小肠的损伤。同时,Crestanello等人(1998),Deboer等人(1993),以及O’Donnell-Tormey等人(1987)实践了这一发现,他们研究了经历局部缺血和模仿休克,灌流过程中内源代谢分泌的丙酮酸盐和外源代谢加入的材料两者的改善效果,其后的器官功能以及组织标本。Varma等人(1998)同样证明,在一个培养镜系统,培养镜暴露到游离根氧化性中之后,丙酮酸盐和其酯具有一定的细胞保护和复苏效果。在进一步保护灌流的心脏组织方面,U.S.专利5075210并于此处作为文献,其公开了对移植心脏的再灌流方法。该专利公开了一种心脏麻痹性溶液,溶液含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、氯化镁、EDTA的钠盐、丙酮酸钠和蛋白质。U.S.专利5294641并于此处作为文献,该专利涉及使用丙酮酸盐防止局部缺血的有害效果。丙酮酸盐是在外科手术前给药,提高病人心脏输出和心脏跳动的容积。丙酮酸盐是以钙盐或者钠盐给药。丙酮酸盐可以成丙酮酸的一种胺,例如丙酮酸乙胺。类似的U.S.专利5508308也并于此处作为文献,该专利公开了心肌梗塞之后,用丙酮酰甘氨酸治疗灌流损伤。U.S.专利4988515和5705210并于此处作为文献,其在心脏麻痹性溶液和移植前心脏保护溶液中使用丙酮酸盐。U.S.专利4970143并于此处作为文献,该专利公开使用乙酰乙酸盐保护活组织,包括在保护溶液中添加丙酮酸盐。U.S.专利5100677并于此处作为文献,该专利公开多种非肠道溶液的组合物。其中有意义的是建议在静脉注射溶液中包括丙酮酸根阴离子(显然是从金属盐来的)。U.S.专利5798388并于此处作为文献,其进一步叙述丙酮酸盐和其多种复合衍生物的使用,例如多种酰氨用于处理空中感染的上下文中的ROS。该专利公开,一种共价键型连接的丙酮酰氨酸型丙酮酸盐的化合物。通过使用这种形式的丙酮酸盐释放体系,避免了丙酮酸盐的负面影响。但是,大量给予丙酮酸盐的氨酸可以导致氮超负荷,病理上伤害病人的肝脏和/或肾脏。在相同的上下文中,对丙酮酸盐释放基于同样的合理性,U.S.专利5876916涉及使用丙酮酸硫羟酸酯和多羟基酯,治疗和预防局部缺血后的灌流损伤,糖尿效应,胆固醇高,器官损伤,乙醇中毒,或者作为食物。另外,U.S.专利5633285;5648380;5652274;和5658957都并于此处作为文献,这些专利公开了多种组合物,盐类,药材和丙酮酸盐衍生物,所述丙酮酸盐衍生物与其它抗氧化剂、脂肪酸混合成作为抗感染和免疫促进伤害愈合组合物。但是,大量使用复合丙酮酸根氨酸和其它药品的衍生物,就需要在其释放出抗氧化作用之前酶促水解,这可导致氮和/或其它异生物性超负荷,其可能导致直接伤害患者,破坏正常的解毒过程,或者通过生命本身限定副产物引起中毒。尽管作为灌流溶液的有效成分或者其它多种应用,丙酮酸是可接受的,但是,丙酮酸是强酸而且不稳定,它不能以自身的形式直接输液。众所周知,丙酮酸和其盐在生理上可接受范围内、各种PH值的溶液中,形成两种形式,水合物和二聚物(para-pyruvate),二者中没有一种能作为抗氧化剂和ROS反应;并且这两者在丙酮酸的应用中都是著名、作为代谢燃料的抑制剂,由此,按照上述现有技术从使用丙酮酸,自然可以得到的任何有利效果都不存在。另外,已经公认,传统药理的丙酮酸化合物,例如丙酮酸的盐,生理上并不适合;例如,这些化合物导致患者的体液大量积累高浓度的阳离子(钙离子患或钠离子)。同样,包含丙酮酸根的氨酸类化合物能够导致氮超负荷。有人建议注射丙酮酸甘氨酸,其中的氨官能团有可能在血浆和/组织中水解,然后释放出丙酮酸。但是,要使血浆中丙酮酸的浓度达到1MM就需要注射高浓度丙酮酸甘氨酸,这样的甘氨酸可以导致患者受损,病理上损伤肝脏和/或肾脏。另外,带甘氨酸的血浆流可能干扰输送某些氨酸穿过血脑屏障。因此,这些适合保护器官的丙酮酸化合物,并不太适合治疗活生生的器官;并且已经认识到,需要提供在生理上更合适的丙酮酸释放化合物。也已经公认,需要提供价值有效、简单易行、没有污染机会的丙酮酸释放系统,其条件因素有(1)生命本身的限制;(2)配方的复杂性;(3)反应性、以及与赋型剂和其它配方原料的共反应性;(4)在运输、改变位置、以及吸收到组织的期间内不利的生化反应性;(5)对利用酰氨酶和/或肽酶经历酶促水解的代谢活性的要求。因此,希望能够提供出另一种生理上合适的药用丙酮酸化合物。本专利技术的概述本专利技术提供一种新颖的、改进的、易接受的、为前文所述目的使用的组合物。一方面,本专利技术涉及一种组合物,其中含有2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯;以及在生理PH值条件下,诱导和稳定所述酯的烯醇中介形式的组分。本专利技术的组合物还含有药用可接受的载体,且在该载体中,在生理PH值条件下所述酯的烯醇中介形式是稳定的。可取的、本专利技术组合物中的酯是2-酮丙酸(丙酮酸)烷基酯,更可取的是其乙酯;稳定组分是阳离子原料,可取的是二价阳离子,更可取的是钙或者镁离子。本专利技术的组合物中药用可接受的载体是公认对哺乳动物安全的、便于给药的治疗剂的任何载体;例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物包含,药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯,所述载体包含在生理PH值下诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的生物学安全成分,其中在所述载体中,所述酯的2-酮官能度的烯醇形式在生理PH值下是稳定的。

【技术特征摘要】
US 1999-10-7 60/158,0911.一种组合物包含,药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯,所述载体包含在生理PH值下诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的生物学安全成分,其中在所述载体中,所述酯的2-酮官能度的烯醇形式在生理PH值下是稳定的。2.根据权利要求1所述组合物,其中所述诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的成分是无机二价阳离子。3.根据权利要求2所述组合物,其中所述二价阳离子是钙离子或者镁离子。4.根据权利要求1所述组合物,其中所述酯的2-酮链烷酸部分是2-酮丙酸。5.根据权利要求1所述组合物,其中所述2-酮链烷酸酯是乙酯。6.根据权利要求2所述组合物,其中所述2-酮链烷酸酯是丙酮酸乙酯,所述二价阳离子是钙离子,所述药用可接受载体是PH值7~8的林格溶液。7.一种给哺乳动物服用治疗上有效的化合物的方法,该方法包括腔内或静脉内给所述哺乳动物服用治疗上有效剂量的组合物,该组合物包含药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯,所述载体包含生物学安全、在生理PH值下诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的成分,其中所述酯对所述哺乳动物是医疗学的抗氧化剂和细胞内的燃料。8.根据权利要求7所述方法,其中所述药用可接受载体是补充钾离子的等张盐水林格溶液。9.根据权利要求7所述方法,其中所述2-酮链烷酸酯选自丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸丁酯、丙酮酸羧甲酯、丙酮酸乙酰氧基甲酯、丙酮酸乙酯基甲酯和丙酮酸乙氧基甲基酯。1...

【专利技术属性】
技术研发人员:阿尔弗雷德M阿加米卡里A西姻斯米切尔P芬克
申请(专利权)人:安瑟斯生命科学公司贝斯以色列护理医疗中心公司
类型:发明
国别省市:CA[加拿大]

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