二氮芳辛-二酮衍生物及其作为类胰蛋白酶抑制剂的应用制造技术

式（Ⅰ）化合物是新的有效的类胰蛋白酶抑制剂，其中Ｍ表示下述结构基团（ａ）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及在药物工业领域用于制备药物的新的类胰蛋白酶抑制剂
技术介绍
国际专利申请WO95/32945、WO96/09297、WO98/04537、WO99/12918和WO99/24395记载了用作类胰蛋白酶抑制剂的低分子量化合物。
技术实现思路
现已发现式I化合物(将在下文作更详细地描述)具有出人意外的和特别有益的性质。本专利技术提供式I化合物 其中A1和A2相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-(氧)、-S-(硫)、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-(CO)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键。A3和A4相同或不同，其为-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者其选自下列基团 其中E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)，G为-O-(氧)或-CH2-(亚甲基)，和T为-C(O)-基团或一个化学键，A5和A6相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，M为下列结构 K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，B7、B8、B9、B10、B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，m为0或1，p为0或1，X1和X2相同或不同，它们选自下列基团-NH2 其中R8为1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它们为含有至少一个环氮原子的4-11C-杂芳基或2-7C-杂环烷基，Z1和Z2相同或不同，它们为5-12C-亚芳基、5-12C-亚杂芳基、3-8C-亚环烷基或3-8C-亚杂环烷基，其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基可以另外有一个、两个或三个取代基，这些取代基选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，其中在末端氮原子20-40、优选25-40的直达路径上必须存在多个键，这些化合物的盐以及含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，其中不包括这样的化合物这些化合物中的一个或多个变量B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12为直接连接两个杂原子或两个羰基的键。1-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。这样的例子为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。1-4C-烷氧基代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和氧原子的基团。可以举出的例子为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选乙氧基和甲氧基。1-4C-烷氧基羰基表示上述1-4C-烷氧基连接有羰基。可以举出的例子为甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]基团。1-4C-烷基羰基氧表示上述1-4C烷基连接有羰基氧基团。可以举出的一个例子为乙酰氧[CH3C(O)-O-]基团。在本专利技术中，卤素为溴、氯和氟。1-4C-亚烷基表示直链或支链1-4C-亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)、四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、亚异丙基[-C(CH3)2-]或1-甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH2-]。如果m为0，基团-(C(O))m-为一个化学键。如果p为0，基团-(C(O))p-为一个化学键。4-11C-杂芳基表示单环或双环芳烃(如果需要，其可以被取代)，其含有4-11个碳原子和至少1个环氮原子；另外，其中的一个或多个碳原子可以被选自O、N和S的环杂原子取代。如果是双环，至少其中的一个环为芳环。可以举出的例子为吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、咪唑-1-基和苯并咪唑-5-基。2-7C-杂环烷基表示单环饱和或部分饱和烃基(如果需要，其可以被取代)，其含有2-7个碳原子和至少一个环氮原子；另外，其中的一个或多个碳原子可以被选自O、N和S的环杂原子所取代。可以举出的例子为哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基和吗啉-2-基。5-12C-亚芳基表示含5-12个碳原子的二价单环或双环芳烃(如果需要，可以被取代)，其中的双环芳烃中至少含有一个芳香环。其自由价可以都在芳基上、都在非芳基上或者其中的一个在芳基上而另一个在非芳环上。可以提到的例子为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚萘基和2，6-亚萘基。5-12C-亚杂芳基表示上述定义的亚芳基，其中有1-4个碳原子被选自O、N和S的杂原子所取代。可以提到的例子有2，5-亚呋喃基、2，5-亚吡咯基、4，2-亚吡啶基、5，2-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基，2，6-亚吲哚基，3，5-亚吲哚基，3，6-亚吲哚基，3，5-亚吲唑基，3，6-亚吲唑基，2，5-亚苯并呋喃基，2，6-亚喹啉基和4，2-亚噻唑基。3-8C-亚环烷基表示含有3-8个碳原子的双价的饱和或者部分饱和的单环烃基(如果需要，可以被取代)。可以举出的例子为1，3-亚环戊基、1，3-亚环己基和优选的1，4-亚环己基。3-8C-亚杂环烷基表示上述定义的亚环烷基，其中的1-3个碳原子被选自O、N和S的杂原子所取代。可以举出的例子为1，4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基、2，5-亚吡咯烷基、4，2-亚咪唑烷基、和优选的4，1-亚哌啶基。基团X1和X2的优选意义为氨基、氨基羰基、脒基和胍基。根据定义，基团Z1和Z2分别位于基团B9和B11之间(-B9-Z1-B11-)以及B10和B12之间(-B10-Z2-B12-)。因此，在上述举例提到的双价基团中，(例如2，6-亚吲哚基)，第1个数分别表示基团B9和B10的连接点，第2个数分别表示基团B11和B12的连接点。M、A3、A4、X1和X2的定义含有化学式，例如 其中，有一端未连接的键表示该骨架通过该部位连接于分子的其余部分；两端均未连接的键表示该骨架通过多个连接部位连接于分子的其余部分。在本申请的上下文中，各种情况中，术语“末端氮原子”指定基团X1、X2、Y1和Y2中的氮原子。如果基团X1或X2只含有一个氮原子，则该氮原子为末端氮原子。如果基团X1或X2含有多个氮原子，则离连接于基团B9(B11)或B10(B12)的原子最远的氮原子为末端氮原子。如果基团Y1或Y2仅仅含有一个环氮原子，则该环氮原子为末端氮原子。如果基团Y1或Y2含有多个环氮原子，则离连接有B9或B10的原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ａ１和Ａ２相同或不同，其为－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－（氧）、－Ｓ－（硫）、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＯ）－、－ Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－或一个化学键，Ａ３和Ａ４相同或不同，其为－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－或一个化学键，或者其选自下列基团：＊＊＊其 中：Ｅ为－Ｏ－（氧），－Ｓ－（硫）或－ＣＨ↓［２］－（亚甲基），Ｇ为－Ｏ－（氧）或－ＣＨ↓［２］－（亚甲基），和Ｔ为－Ｃ（Ｏ）－基团或一个化学键，Ａ５和Ａ６相同或不同，其为－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－ ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－或一个化学键，Ｍ为下列结构＊＊＊Ｋ１为－Ｂ７－（Ｃ（Ｏ））↓［ｍ］－Ｂ９－Ｘ１、－Ｂ７－（Ｃ（Ｏ））↓［ｍ］－Ｂ９－Ｙ１或－Ｂ７－（Ｃ（Ｏ） ）↓［ｍ］－Ｂ９－Ｚ１－Ｂ１１－Ｘ１，Ｋ２为－Ｂ８－（Ｃ（Ｏ））↓［ｐ］－Ｂ１０－Ｘ２、－Ｂ８－（Ｃ（Ｏ））↓［ｐ］－Ｂ１０－Ｙ２或－Ｂ８－（Ｃ（Ｏ））↓［ｐ］－Ｂ１０－Ｚ２－Ｂ１２－Ｘ２，Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５和Ｂ６相同或不 同，它们为一个化学键或１－４Ｃ－亚烷基，Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１和Ｂ１２相同或不同，它们为一个化学键或１－４Ｃ－亚烷基，ｍ为０或１，ｐ为０或１，Ｘ１和Ｘ２相同或不同，它们选自下列基团：＊＊＊其中Ｒ８为１－ ４Ｃ－烷基，Ｙ１和Ｙ２相同或不同，它们为含有至少一个环氮原子的４－１１Ｃ－杂芳基或２－７Ｃ－杂环烷基，Ｚ１和Ｚ２相同或不同，它们为５－１２Ｃ－亚芳基、５－１２Ｃ－亚杂芳基、３－８Ｃ－亚环烷基或３－８Ｃ－亚杂环烷基，其中各个亚芳基 、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基可以另外含有一个、两个或三个取代基，这些取代基选自：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、１－４Ｃ－烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，其中在末端 氮原子２０－４０的直达路径上必须存在多个键，这些化合物的盐以及含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的Ｎ－氧化物及其盐，...

【技术特征摘要】
EP 1999-8-10 99115737.11.式I化合物 其中A1和A2相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-(氧)、-S-(硫)、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-(CO)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键，A3和A4相同或不同，其为-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者其选自下列基团 其中E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)，G为-O-(氧)或-CH2-(亚甲基)，和T为-C(O)-基团或一个化学键，A5和A6相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，M为下列结构 K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，B7、B8、B9、B10、B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，m为0或1，p为0或1，X1和X2相同或不同，它们选自下列基团-NH2 其中R8为1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它们为含有至少一个环氮原子的4-11C-杂芳基或2-7C-杂环烷基，Z1和Z2相同或不同，它们为5-12C-亚芳基、5-12C-亚杂芳基、3-8C-亚环烷基或3-8C-亚杂环烷基，其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基可以另外含有一个、两个或三个取代基，这些取代基选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，其中在末端氮原子20-40的直达路经上必须存在多个键，这些化合物的盐以及含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，其中不包括这样的化合物这些化合物中的一个或多个变量B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12为直接连接两个杂原子或两个羰基的键。2.权利要求1的式I化合物，其中A1和A2相同或不同，它们为-C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键，A3和A4相同或不同，它们为-C(O)-、-O-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者它们选自 其中E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)和T为-C(O)-或一个化学键，A5和A6相同或不同，它们为-C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，M为下列结构 K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，B7，B8，B9，B10，B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，m为0或1，p为0或1，X1和X2相同或不同，它们选自下列基团-NH2 其中R8为1-4C-烷基，Y1和Y2相同或不同，它们为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、2-咪唑啉-3-基、2-咪唑啉-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-4-基或苯并咪唑-5-基，Z1和Z2相同或不同，它们为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚萘基、2，6-亚萘基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基、1，3-亚环戊基、1，4-亚哌嗪基、4，1-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基、2，5-亚吡咯烷基、4，2-亚咪唑烷基、2，5-亚呋喃基、2，5-亚吡咯基、4，2-亚吡啶基、5，2-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基、2，6-亚吲哚基、3，5-亚吲哚基、3，6-亚吲哚基、3，5-亚吲唑基、3，6-亚吲唑基、2，6-亚喹啉基、2，5-亚苯并呋喃基或4，2-亚噻唑基；其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基还可以另外被1、2或3个取代基所取代，其中的取代基选自羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基；其中末端碳原子20-40的...

【专利技术属性】
技术研发人员：T贝尔，T马丁，J施塔德尔韦泽，A多米尼克，D邦舒，K策赫，C索莫霍夫，WR乌尔里希，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]