通过多位点结合的寻靶多体造影剂制造技术

本发明专利技术涉及用于诊断成像的造影剂。具体说，本发明专利技术涉及新型的多体化合物，其表现出在结合内源蛋白质或其它生理相关位点时改善的弛豫率。这种化合物包括：ａ）两个或多个包括多体亚单位的影像增强部分（“ＩＥＭｓ”）（或信号产生部分）；ｂ）两个或多个靶标结合部分（“ＴＢＭｓ”），提供体内定位和多体刚性化；ｃ）用于上述部分连接的构架（“骨架”）；和ｄ）将ＩＥＭｓ连接于构架的任选的连接基。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，和用这些化合物和组合物提高诊断成像对比度的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于诊断成像的造影剂。具体说，本专利技术涉及新型多体化合物，其在结合时表现出改善的与生理相关的靶标如蛋白质的亲和力和惊人地改善的的弛豫率(relaxivity)特性。这种化合物包括a)两个或多个影像增强的部分(“IEMs”)；b)两个或多个靶标结合的部分(“TBMs”)，提供体内定位和多体刚性化；c)用于上述部分连接的构架(“骨架”)；d)将IEMs连接于构架的任选的连接基(“连接基”)。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物，和在成像过程中用这些化合物和组合物于反差增强的用途。
技术介绍
诊断成像方法如磁共振成像(MRI)、X-射线、核放射性药物成像、紫外线-可见光-红外线光成像和超声，已多年用于医学诊断。人们用添加的造影剂来改善或增加成像的分辨率或提供特定的诊断信息。在一些情况中如用超声波进行成像，造影剂的引入还是最近的事。为了有效，造影剂必须与成像方法中所用的电磁辐射的波长相干涉，改变组织的物理特性来得到改变的信号，或在放射性药物的情况中自身提供放射源。MRI和光学成像方法是独特的成像技术，因为它们产生对化学环境敏感的复杂信号。虽然无论这些试剂在血浆中是游离的、或是结合于蛋白质或其它靶标、或被捕获于骨骼中，从X-射线或放射性核素试剂得到的信号都是保持相同的，但一些MRI和光学成像的造影剂在不同的生理环境中有不同的信号特性。一种光学染料在结合时可表现出其吸光度、反射率、荧光、磷光、化学发光、散射或其它光学特性的变化。重要的是，造影剂必须充分灵敏且存在的浓度足够高，从而能够观察到信号的变化。通过增加IEM的数量来改善对比度的尝试寻靶试剂应送递有意义的浓度的成像部分到靶标，从而在成像过程中能观察到信号的充分改善。获得充足的灵敏度是一重要的问题，尤其对MRI而言，其需要浓度范围为10-1000微摩尔(μM)的影像增强的部分来产生足够的信号。如果要寻找的靶标以低浓度存在时，对寻靶试剂而言这一问题又进一步复杂化。例如，为了将以低于μM浓度存在的生物受体靶标成像，在靶标部位需要更大地提高信号来提供充足的成像对比度。业已通过用(1)药物送递载体，提供高局部浓度的造影剂，(2)单个造影剂中含有多个IEM[参见，Martin V.V.，等人Bioconjug.Chem.，6第616-23页(1995)；Shukla，R.等人.，Mag.Reson.Med.，35第928-931(1996)；Ranganathan，R.S.，等人，Invest.Radiol.，33第779-797页(1998)]，或(3)具有改善的信号增强特性的特定结构的IEM，来达到增加对比度的目的。理想的寻靶造影剂应有效地将IEM和改善的信号增强特性结合在一起。为了将大量影像增强的部分结合到造影剂中，已将高浓度低分子量的造影剂装在合适的药物送递载体中，如聚合载体或脂质体[Bulte J.W.，等人，J.Magn.Reson.Imaging，9第329-335页(1999)]。不幸的是，这些材料很难指向靶标。为了增加影像增强部分的数量，研究者已经创造了例如与多个IEM相缔合的聚合物、树枝状聚合物(dendrimer)、和有机化合物。大量IEM如用于MRI的Gd(III)螯合物可以共价连接于聚合物上[Schunmann-Giapieri，G.等人，J.Invest.Rad.，26第969-974页(1991)；Corot，C.等人Acta Rad.，38S412第91-99页(1997)]和树枝状聚合物上[Jacques，V.，等人，J.Alloys Cmpd.，249第173-177页(1997)；Margerum，L.D.，等人，J.Alloys Compd.，249第185-190(1997)；Toth，E.，等人Chem.Eur.J.2第1607-1615页(1996)]。聚合试剂通常包括分子量分布很宽并很复杂的品种的混合物。这些异质的特性对该试剂的性能有不良影响，且使表征变得困难。另外，在合成上很难选择性地将TBM和多种IEM一起引入。因此，需要一种良好确定的同质分子用作能对靶标提供充足成像增强作用的造影剂。理论上树枝状聚合物(如“星芒树枝状聚合物”或“瀑布状树枝状聚合物)提供了一种单高分子量的能让许多IEM共价连接的品种[Fischer，M.等人，Angew，Chem.，Int.Ed.Eng.，38/7第884-905页(1999)；Weiner，E.C.等人，Mag.Reson.Med.，31第1-8页(1994)]。然而，与聚合物试剂一样，树枝状聚合物存在明显的合成上的问题，尤其当选择性地引入组织特异性寻靶基团时。已合成了带有多个影像增强部分的有机分子。本文将这种类型的MRI造影剂称为“多体螯合物”或“多体”，通常含有2-12个IEM[Shukla，R.等人，Mag.Reson.MEd.，35第928-931页(1996)；Shukla，R.B.，等人，Acta Radiol.412第121-123页(1997)；Ranganathan，R.S.，等人，Invest.Radiol.，33第779-797页(1998)]。多体螯合物的优点包括(1)它们是均质的分子，因此与聚合物和树枝状聚合物不同，它们具有单一的大小和结构，(2)它们易合成和纯化，和(3)容易结合入寻靶基团。不幸的是，多体螯合物改善MRI信号强度的能力令人失望地低。这是因为由于IEM数量的增加，与增强信号相关的质子弛豫速率的增强降低了。因此，需要一种增加IEM数量时弛豫率不减少的造影剂来完成对靶的更高的信号增强。通过减少造影剂的转动来改善对比度的尝试已尝试了通过限制转动运动来增加非-寻靶多体MRI造影剂的弛豫。限制转动运动的尝试着重于(1)减少分子的柔韧性或(2)通过与靶标结合限制转动运动。例如，已合成了带有连接多个Gd(III)螯合物的刚性构架的非-寻靶试剂[Shukla，R.等人，Mag.Reson.Med.35第928-931页(1996)；Shukla，R.B.，等人ActaRadiol.412第121-123页(1997)；Ranganathan，R.S.，等人，Invest.Radiol.，33第779-797页(1998)；Jacques，V.等人，J.Allovs Cmpd.，249第173-177页(1997)]。然而，这些结构存在一些缺陷。首先，对于含有两个以上螯合物的试剂，每个Gd(III)离子所达到的弛豫性比在单个螯合物(如MS-325)中所观察到的要小。因此，局部螯合物的运动还可进一步减少。第二，这些试剂不是定向的。更重要的是，即使它们是定向的，刚性多体构架也将大大增加不需要的背景信号，因为无论造影剂是否结合于靶标上，都将明显增加信号。因此，需要一种仅在结合于靶标时才增强信号的造影剂。在非共价靶标信号时，信号IEM的转动运动可以有效地被限制，从而将靶标-结合形态的弛豫率增加5-10倍之多[美国专利No.4,880,008]。这种弛豫率的增加与在共价连接于靶标的IEM中所观察到的一样良好或更好[Schmiedl，U.，Ogan，M.，Paajanen，H.，Martti，M.，Crooke，L.E.，Brito，A.C.和Bra本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用磁共振成像ＭＲＩ或光学成像提高对比度的方法，其特征在于，所述的方法包括：（ａ）多位点造影剂结合于靶标，（ｂ）在造影剂结合于靶标后提高靶标上的对比度，（ｃ）用ＩＥＭ的数量、分子的刚性或这两者改善对比度的提高。

【技术特征摘要】
US 1999-7-29 60/146,414;US 1999-11-4 60/163,6501.一种用磁共振成像MRI或光学成像提高对比度的方法，其特征在于，所述的方法包括(a)多位点造影剂结合于靶标，(b)在造影剂结合于靶标后提高靶标上的对比度，(c)用IEM的数量、分子的刚性或这两者改善对比度的提高。2.一种增加造影剂弛豫率的方法，其特征在于，所述的方法包括(a)多位点造影剂结合于靶，(b)结合于靶标时造影剂的弛豫率增加，(c)结合后造影剂的每IEM的弛豫率没有减少，且其中造影剂包括a)两个或多个影像增强部分(“IEMs”)；b)两个或多个靶标结合部分(“TBMs”)；c)连接TBM和IEM的构架；和d)将IEMs连接于构架的任选的连接基。3.如权利要求2所述的增加弛豫率的方法，其特征在于，所述的弛豫率至少为每个IEM 10mM-1s-1。4.如权利要求2所述的增加弛豫率的方法，其特征在于，所述的弛豫率至少为每个IEM 15mM-1s-1。5.如权利要求2所述的增加弛豫率的方法，其特征在于，所述的弛豫率至少为每个IEM 20mM-1s-1。6.如权利要求2所述的增加弛豫率的方法，其特征在于，所述的弛豫率至少为每个IEM 25mM-1s-1。7.如权利要求2所述的增加弛豫率的方法，其特征在于，所述的弛豫率至少为每个IEM 30mM-1s-1。8.一种在动物或人对象中对靶标进行MR成像的方法，包括如下步骤给予MRI造影剂；使造影剂结合于靶标；将身体靶标所在处的对象部位进行成像；其特征在于，所述的MRI造影剂包括构架；至少两个IEM，各TBM含有顺磁金属离子的螯合物，且直接或通过一个或多个中间的连接基共价结合于构架；和至少两个TBM，各TBM具有与靶标的亲和力，而且共价结合于构架上与IEM结合的原子不同的原子上；其中结合后造影剂的弛豫率增加；且所述靶标是蛋白质、多糖、细胞、液体、糖蛋白或血栓。9.一种MRI造影剂，其特征在于，包含构架、2-4个共价结合于所述构架的TBM、2-4个IEM的寻靶所述的IEM共价结合于所述的构架或共价结合于一个或多个连接基，其中如果存在所述的连接基，则所述的连接基共价结合于所述的构架，且其中各IEM含有顺磁金属离子的螯合物，各TBM共价结合于构架的不共价结合IEM的原子，各TBM具有对靶标的亲和力，和当与所述的靶标结合时造影剂的弛豫率至少比未结合状态时的弛豫率高2倍。10.一种用于增加造影剂对其靶标亲和力的方法，包括使造影剂多位点结合于靶标，其特征在于，所述的造影剂包含a)两个或多个影像增强的部分(“IEMs”)；b)两个或多个靶标结合部分(“TBMs”)；c)连接TBM和IEM的构架；和d)将IEMs连接于构架的任选的连接基。11.一种具有如下结构(IX)的多位点造影剂 X＝L-IEM、TBM或IEM其中m是1-10以内的整数；n是2-10以内的整数；o是0-1；p是0-1；各A分别选自基团O、CH2、C＝O、C＝NH、NH、NR或CHR；和B选自基团CH和N；和R是C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基或炔基，且其中至多4个碳原子任选地被卤素、O、N或S取代。12.一种具有如下结构(V)的多位点造影剂 X＝L-IEM、TBM或IEM其...

【专利技术属性】
技术研发人员：RB劳弗，TJ麦克默瑞，S迪马，A科沃杰伊，J阿梅迪奥，P卡拉文，张昭达，S奈尔，
申请(专利权)人：埃匹克斯医学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]