预防和治疗成瘾的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及治疗或预防成瘾于成瘾剂和复发使用成瘾剂、和治疗或预防成瘾性或强迫性行为和复发实施成瘾性或强迫性行为的方法，所述方法是通过单独或联合其它治疗剂如阿片类受体拮抗剂或抗抑郁剂给予过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ＰＰＡＲγ）激动剂。本发明专利技术还包括治疗或预防成瘾或复发的包含ＰＰＡＲγ激动剂和一种或多种其它治疗剂的药物组合物，以及该药物组合物的单位剂量形式，其含有有效治疗或预防成瘾或复发的剂量。本发明专利技术的方法和组合物可用于治疗或预防对包括酒精、尼古丁、大麻、可卡因和安非他明在内的任何药物的成瘾以及对包括病理性赌博和病理性饱食在内的强迫性和成瘾性行为的成瘾。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请基于35U.S.C.§119(e)要求2007年4月11日提交的美国临时专利申请第60/911,201号的权益，在此通过参考将该临时专利申请整体并入本文。背景
本专利技术主要涉及单独或联合其它治疗剂采用PPARγ激动剂治疗或预防成瘾。相关技术说明世界卫生组织(WHO)将物质成瘾定义为反复地使用物质，尽管知道并经历有害作用。物质成瘾为慢性、复发性疾病，特征为无控制的药物使用，强迫觅药和渴求物质，不管不良后果继续使用，以及对物质的躯体和/或心理依赖。物质成瘾一般遵循忍耐、脱瘾、强迫药物使用行为、觅药行为和复发的过程。由于在暴力犯罪和传染性疾病传播方面起重要作用，物质滥用和成瘾为对成瘾者和社会具有重大社会和经济影响的公共卫生事件。成瘾物质包括酒精、咖啡因、尼古丁、大麻(cannabis(marijuana))和大麻衍生物、阿片剂和其它吗啡样阿片类激动剂如海洛因、苯环己哌啶和苯环己哌啶样化合物、镇静催眠药如苯并二氮类和巴比妥类以及精神兴奋药如可卡因、安非他明和安非他明相关药物如右旋安非他明和甲基安非他明。酒精为全球最常见的滥用物质之一。此外，酒精中毒导致严重的肝和心血管疾病并产生依赖，导致重度精神病症、社会问题和不利后果，包括家庭解体、悲惨事故和工作表现降低。根据WHO，酒精消耗导致了世界范围20-30％的食道和肝癌、肝硬化、杀人、癫痫和机动车事故。酒精滥用在全球每年导致约180万人死亡。对酒精消耗的强迫性行为是这一失调的核心症状。近年来，已经研究了几种手段来帮助酗酒患者不仅控制饮酒，还控制酒精渴求和复发(Monti et al.，1993；Volpicelli et al.1992；O’Brien et al.1997)。测试了诸如纳曲酮、阿坎酸、恩丹西酮、戒酒硫、γ羟基丁酸(GHB)、和托吡酯的药物对酒精滥用的潜在治疗效果，这些药物属于不同类别(Volpicelli et al.1992；O’Brien et al.1997)。这些药物治疗剂中的几种如纳曲酮、阿坎酸和戒酒硫被证实为有某种功用并被批准用于治疗酒精中毒。这些药物中，非选择性阿片类拮抗剂纳曲酮在目前被认为是药理学金标准。尽管有一些有希望的结果，但是这些药物(包括纳曲酮)中没有一种在酒精中毒方面足够有效并且预后仍较差。尼古丁为最广泛使用的成瘾药物之一，并且尼古丁滥用为物质滥用的最常见形式。WHO估计，全球有12.5亿吸烟者，代表了年龄超过15岁的全球人口的1/3。WHO还估计，作为烟草使用的直接结果，全世界每年有5百万人死亡，使得尼古丁滥用为最大的单一可预防死因。在工业化国家，70-90％的肺癌、56-80％慢性呼吸系统疾病和22％的心血管疾病病例都归于尼古丁成瘾。吸烟仅在美国每年就与430,000人死亡相关，并且估计在卫生保健费用方面花费国家800亿美元。烟草使用对全部癌症的1/3负有责任，包括肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、子宫颈癌、肾癌、输尿管癌和膀胱癌。吸烟者中癌症的总体死亡率比-->不吸烟者高两倍。吸烟还引起肺病，如慢性支气管炎和肺气肿；恶化哮喘症状；并增加心脏疾病风险，包括中风、心脏病发作、血管病和动脉瘤。估计20％心脏病死亡可归因于吸烟。吸烟的怀孕妇女与不吸烟者相比有更大的早产、自然流产和婴儿出生重减小的风险。尼古丁使用导致升高水平的神经递质多巴胺，其激活奖赏途径(reward pathways)来调节愉悦感觉并介导消耗尼古丁的愿望。与尼古丁脱瘾相关的症状包括渴求、易怒、发怒、敌意、侵犯性、疲劳、抑郁和认知损伤，这导致滥用者寻求更多的尼古丁。环境条件因素和暴露于心理应激代表了诱发吸烟者使用尼古丁的其它因素。反复的尼古丁使用导致出现耐受，要求更高剂量的尼古丁来产生相同的初始刺激。针对尼古丁成瘾开发的大多数疗法仅显示出在预防复发方面适中的成功，导致戒烟尝试的高失败率。治疗包括使用尼古丁替代产品、抗抑郁剂、抗过敏剂和行为疗法。国立药物滥用研究所估计7200万美国人(约人口1/3)尝试过大麻。大麻使用的急性效应包括记忆和学习障碍、扭曲直觉、困难问题解决、丧失协调性和增加的心率。长期滥用可引起与在吸烟者中观察到的相同的呼吸问题，例如每天咳嗽、生痰、增加的肺感染风险和增加的出现头、颈和肺癌的风险。抑郁、焦虑和工作相关问题与大麻使用相关联。长期的大麻使用可导致成瘾，其具有干扰日常活动的强迫性使用。渴求和脱瘾症状如易怒、增加的侵犯性、失眠和焦虑使得成瘾者难以停止使用大麻。没有可用于治疗大麻成瘾和复发的药物治疗。根据WTO，估计全球有1300万人滥用阿片剂，包括900万海洛因成瘾者。高于25％的阿片剂滥用者在成瘾后10-20年内死于自杀、杀人或传染病，如HIV和肝炎。耐受和躯体依赖可在二至三天内出现。如同其它类型的物质成瘾，治疗阿片剂成瘾的目标是终止使用阿片剂，同时将痛苦的脱瘾症状减至最小并预防复发。当前的治疗涉及以阿片类受体激动剂或混合型激动剂/拮抗剂的替代品来代替成瘾药物。其它的手段包括使用阿片类受体拮抗剂来阻断激动剂的作用。拮抗剂不缓解疼痛或其它脱瘾症状；相反，其可促成脱瘾，并且它们的治疗使用与增加的意外阿片类激动剂用药过量和增加的致命性相关。使用与受体有较低亲和力的激动剂导致最少的重度脱瘾症状，但是可引起对替代品阿片剂的依赖。还有，很多替代疗法耗时3-6个月，为成瘾者中途停止治疗留出了时间。诸如可卡因和安非他明的精神兴奋药使人异常欣快、增加机敏性并增加体能。这些物质首先增加多巴胺传递，但是长期的药物使用导致多巴胺活性的降低，引起脑奖赏系统的调节失常和排便障碍。WHO估计全世界有3300万人滥用安非他明。慢性可卡因滥用可导致过度刺激、心动过速、高血压、瞳孔扩大、肌颤搐、失眠、极度神经紧张、幻觉、妄想狂、侵犯性行为和抑郁。可卡因用药过量可引起震颤、抽搐、谵妄以及由于心律失常和心血管衰竭导致的死亡。去郁敏、金刚烷胺和溴麦角环肽被证实减少可卡因脱瘾症状。安非他明脱瘾症状包括EEG改变、疲劳和精神抑郁。耐受随时间进展，可以与心动过速、幻听和幻视、妄想、焦虑反应、偏执型精神病、虚脱、精神错乱、记忆丧失和具有自杀倾向的长期抑郁相关。目前的安非他明成瘾治疗包括用于幻觉的吩噻嗪类、氟哌啶醇和氯丙嗪，但是这些药物的副作用包括体位性低血压和重度锥体外运动病症。过去，物质成瘾的治疗集中在行为疗法，但是对很多这些高度成瘾物质的依赖却-->难以突破。具体地，对酒精、可卡因和海洛因的成瘾被认为是慢性、复发性病症。另外，同时滥用多种物质如尼古丁、海洛因、可卡因和酒精也是常见的。很多成瘾的长期、慢性性质和高再犯率对治疗药物和酒精成瘾带来重大挑战，以至于对复发的神经生物学基础的理解成为成瘾研究中的焦点。情绪和环境因子(条件刺激物)位列复发的主因中。例如，已知特定的应激条件如失业和经济困难、或之前与酒精使用相关的预示其存在的刺激物如首选酒的酒瓶和类似酒吧的环境可以强烈促进戒酒的早先酗酒者复发。存在两种主要的理论定位来解释成瘾行为的坚持和与药物和酒精成瘾相关的复发的易患性：稳态假说和条件作用假说。稳态假说将复发风险与神经适应性变化和神经内分泌稳态的打破联系起来，而该神经适应性变化和神经内分泌稳态的打破被认为是引起伴随急性脱瘾的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防成瘾的方法，包括：确定个体成瘾或有出现成瘾的风险；以及向所述个体提供治疗或预防所述成瘾有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂（ＰＰＡＲγ激动剂）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-4-11 60/911,2011.治疗或预防成瘾的方法，包括：确定个体成瘾或有出现成瘾的风险；以及向所述个体提供治疗或预防所述成瘾有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(PPARγ激动剂)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述个体成瘾于成瘾剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述个体成瘾于成瘾剂，所述成瘾剂选自酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮、巴比妥酸盐和精神兴奋药。4.如权利要求3所述的方法，其中所述成瘾剂为酒精。5.如权利要求3所述的方法，其中所述成瘾剂为尼古丁。6.如权利要求3所述的方法，其中所述阿片类激动剂选自：吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼和海洛因。7.如权利要求3所述的方法，其中所述精神兴奋药为可卡因、安非他明或安非他明衍生物。8.如权利要求2所述的方法，其中所述个体成瘾于多于一种的成瘾剂。9.如权利要求1所述的方法，其中所述个体成瘾于成瘾性或强迫性行为。10.如权利要求9所述的方法，其中所述成瘾性或强迫性行为选自：病理性赌博、病理性饱食、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫症、强迫消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性病症、盗窃癖、放火症、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。11.如权利要求1所述的方法，其中所述PPARγ激动剂为噻唑烷二酮(TZD)。12.如权利要求11所述的方法，其中所述TZD选自：吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、曲格列酮、恩格列酮、利格列酮(rivoglitazone)和达格列酮。13.如权利要求12所述的方法，其中所述TZD为吡格列酮。14.治疗或预防成瘾的方法，包括向成瘾个体提供过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ激动剂)和其它治疗剂，其中每种所述PPARγ激动剂和所述其它治疗剂都有助于有效治疗或预防所述成瘾。15.如权利要求14所述的方法，其中所述其它治疗剂选自：阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁剂、抗癫痫药、止吐剂、促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体拮抗剂、选择性血清胺-3(5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1(CB1)受体拮抗剂。16.如权利要求15所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂为纳曲酮或纳美芬。17.如权利要求15所述的方法，其中所述抗抑郁剂为氟西汀、米氮平或安非拉酮。18.如权利要求15所述的方法，其中所述抗癫痫药选自托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。19.如权利要求15所述的方法，其中所述CRF-1受体拮抗剂为安他拉明(antalarmin)。20.如权利要求15所述的方法，其中所述选择性血清胺-3(5-HT3)拮抗剂为恩丹西酮。21.如权利要求15所述的方法，其中所述大麻素-1(CB1)受体拮抗剂为利莫那班或泰伦那班。22.如权利要求15所述的方法，其中所述混合型阿片类激动剂/拮抗剂为丁丙诺啡。23.如权利要求14所述的方法，其中所述个体成瘾于成瘾剂。24.如权利要求23所述的方法，其中所述个体成瘾于成瘾剂，所述成瘾剂选自酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮、巴比妥酸盐和精神兴奋药。25.如权利要求24所述的方法，其中所述成瘾剂为酒精。26.如权利要求24所述的方法，其中所述成瘾剂为尼古丁。27.如权利要求24所述的方法，其中所述阿片类激动剂选自：吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼和海洛因。28.如权利要求24所述的方法，其中所述精神兴奋药为可卡因、安非他明或安非他明衍生物。29.如权利要求24所述的方法，其中所述个体成瘾于多于一种的成瘾剂。30.如权利要求24所述的方法，其中所述成瘾剂为酒精且所述其它治疗剂为阿片类拮抗剂或混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂。31.如权利要求30所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂为纳曲酮。32.如权利要求30所述的方法，其中所述混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂为丁丙诺啡。33.如权利要求23所述的方法，其中所述成瘾剂为尼古丁且所述其它治疗剂为抗抑郁剂。34.如权利要求33所述的方法，其中所述抗抑郁剂为安非拉酮。35.如权利要求14所述的方法，其中所述成瘾剂为精神兴奋药且所述其它治疗剂为抗抑郁剂。36.如权利要求35所述的方法，其中所述抗抑郁剂为安非拉酮。37.如权利要求14所述的方法，其中所述个体成瘾于两种或更多种成瘾剂且所述其它治疗剂为阿片类拮抗剂或混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂。38.如权利要求37所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂为纳曲酮或纳美芬。39.如权利要求37所述的方法，其中所述混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂为丁丙诺啡。40.如权利要求14所述的方法，其中所述个体成瘾于成瘾性或强迫性行为。41.如权利要求40所述的方法，其中所述成瘾性或强迫性行为选自：病理性赌博、病理性饱食、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫症、强迫消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性病症、盗窃癖、放火症、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。42.预防复发使用成瘾剂或实施成瘾性或强迫性行为的方法，包括向经历了一段时间的戒断、限制或减少使用所述成瘾剂或实施所述成瘾性或强迫性行为的个体提供有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ激动剂)。43.如权利要求42所述的方法，还包括向所述个体提供其它治疗剂，其中每种所述PPARγ激动剂和所述其它治疗剂都有助于有效预防所述复发使用或实施。44.治疗复发使用成瘾剂或实施成瘾性或强迫性行为的方法，包括向经历了一段时间的戒断、限制或减少使用所述成瘾剂或实施所述成瘾性或强迫性行为的个体提供有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ激动剂)。45.如权利要求44所述的方法，还包括向所述个体提供其它治疗剂，其中每种所述PPARγ激动剂和所述其它治疗剂都有助于有效治疗所述复发使用或实施。46.预防复发使用成瘾剂或实施成瘾性或强迫性行为的方法，包括向个体提供有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ激动剂)，其中所述个体之前应答使用有效量的抗成瘾治疗的治疗而减少或消除使用所述成瘾剂或实施所述成瘾性或强迫性行为，并且其中所述个体不再暴露于有效量的所述抗成瘾治疗。47.如权利要求46所述的方法，还包括向所述个体提供其它治疗剂，其中每种所述PPARγ激动剂和所述其它治疗剂都有助于有效预防所述复发使用。48.治疗复发使用成瘾剂或实施成瘾性或强迫性行为的方法，包括向个体提供有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ激动剂)，其中所述个体之前应答使用有效量的抗成瘾治疗的治疗而减少或消除使用所述成瘾剂或实施所述成瘾性或强迫性行为，并且其中所述个体不再暴露于有效量的所述抗成瘾治疗。49.如权利要求46所述的方法，还包括向所述个体提供其它治疗剂，其中每种所述PPARγ激动剂和所述其它治疗剂都有助于有效治疗所述复发使用或实施。50.如权利要求42-49中任一项所述的方法，其中所述方法治疗或预防复发使用成瘾剂。51.如权利要求50所述的方法，其中所述成瘾剂选自：酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮、巴比妥酸盐和精神兴奋药。52.如权利要求51所述的方法，其中所述成瘾剂为酒精。53.如权利要求51所述的方法，其中所述成瘾剂为尼古丁。54.如权利要求51所述的方法，其中所述阿片类激动剂选自：吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼和海洛因。55.如权利要求51所述的方法，其中所述精神兴奋药为可卡因、安非他明或安非他明衍生物。56.如权利要求42-49中任一项所述的方法，其中所述方法治疗或预防复发实施成瘾性或强迫性行为。57.如权利要求56所述的方法，其中所述成瘾性或强迫性行为选自：病理性赌博、病理性饱食、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫症、强迫消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性病症、盗窃癖、放火症、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。58.如权利要求42-29中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂为噻唑烷二酮(TZD)。59.如权利要求58所述的方法，其中所述TZD选自吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、曲格列酮、恩格列酮、利格列酮(rivoglitazone)和达格列酮。60.如权利要求59所述的方法，其中所述TZD为吡格列酮。61.如权利要求43、45、47和49中任一项所述的方法，其中所述其它治疗剂选自：阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分激动剂/拮抗剂、抗抑郁剂、抗癫痫药、止吐剂、促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体拮抗剂、选择性血清胺-3(5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂和大麻素-1(CB1)受体拮抗剂。62.如权利要求61所述的方法，其中所述阿片类拮抗剂为纳曲酮或纳美芬。63.如权利要求61所述的方法，其中所述抗抑郁剂为氟西汀、米氮平或安非拉酮。64.如权利要求61所述的方法，其中所述抗癫痫药选自：托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。65.如权利要求61所述的方法，其中所述CRF-1受体拮抗剂为安他拉明(antalarmin)。66.如权利要求61所述的方法，其中所述选择性血清胺-3(5-HT3)拮抗剂为恩丹西酮。67.如权利要求61所述的方法，其中所述大麻素-1(CB1)受体拮抗剂为利莫那班或泰伦那班。68.如权利要求61所述的方法，其中所述混合型阿片类激动剂/拮抗剂为丁丙诺啡。69.如权利要求43、45、47和49中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂为吡格列酮且所述其它治疗剂为纳曲酮。70.如权利要求42-49中任一项所述的方法，其中所述复发使用或复发实施是应激诱导的。71.如权利要求42-47所述的方法，其中所述个体在戒断、限制或减少使用所述成瘾剂的一段时间内经历了对所述成瘾剂的生理脱瘾。72.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中所述个体不再暴露于有效量的所述抗成瘾治疗，因为所述个体已经适应于所述抗成瘾治疗。73.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中所述个体不再暴露于有效量的所述抗成瘾治疗，因为所述个体已经减少或消除对所述抗成瘾治疗的暴露。74.减少与成瘾剂生理脱瘾相关的一种或多种症状的方法，包括向正经历成瘾剂生理脱瘾的个体提供有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂。75.减少与成瘾剂生理脱瘾相关的一种或多种症状的方法，包括向正经历成瘾剂生理脱瘾的个体提供有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂和其它治疗剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯托西科西奥普，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]