制备光学活性的3-羟基-1,5-苯并硫氮杂**衍生物的方法和其中间体技术

＊＊＊ ［１］ 一种制备式（１）化合物的光学拆分方法：其中环Ａ和环Ｂ是取代的或未取代的苯环，以及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的低级烷基，该方法应用了用酸拆分试剂处理外消旋化合物（１）时得到的两种非对映异构体盐的溶解度的差异。与制备光学活性的３－羟基－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物的常规法相比，本发明专利技术的方法更有利于工业应用，该衍生物用作制备药物的中间体。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的新方法，和新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物光学活性酸加成盐。更具体的，本专利技术涉及以光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸或其盐作为拆分试剂光学拆分外消旋的顺式3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐的新方法，以及新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的3-溴樟脑-9-磺酸加成盐。由本专利技术的方法得到的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐是重要的化合物，例如是合成盐酸硫氮酮(化学名称(2S，3S)-顺式-3-乙酰氧基-2，3-二氢-5--2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮盐酸化物)的关键中间体，该化合物广泛用作钙通道阻滞剂用于治疗心绞痛、原发性高血压等疾病。在已知各种有机化合物的拆分方法中，用光学活性拆分试剂处理外消旋化合物，利用两种非对映异构体盐的溶解度不同的方法是有利于工业应用的方法(非对映异构体盐方法)。但是，要预料哪一种拆分试剂适合于有效的拆分目的外消旋化合物是困难的，因此，要研究使用拆分试剂的光学拆分必须采用尝试与误差法是本
的常识。另一方面，即使一种外消旋化合物可以用一种拆分试剂有效的拆分，一般来说，不仅难于预料与所述的外消旋化合物化学结构类似的其它外消旋化合物是不是能用相同或类似的拆分试剂进行光学拆分，而且也难于预料所得到的非对映异构体盐是否能够结晶。日本专利首次公开(公开)No.20273/1984公开了式的3-乙酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物 可以被光学活性的樟脑-10-磺酸或光学活性的苹果酸光学拆分。另一方面，在Yakugaku Zasshi，93(6)，p.729(1973)中已报告说要进行式的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的光学拆分是极困难的 以及在以光学活性的樟脑-10-磺酸作为拆分试剂的情况下，通过15次重复结晶才能得到少量的式(+)-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。如上所述，已经发现外消旋的-3-乙酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的有效的光学拆分方法，而外消旋的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的有用和有效的光学拆分方法尚未发现。因此，要求研究方便而又实用的工业规模的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的光学拆分方法。在上述情况下，作为研究3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的各种光学拆分方法的结果，本专利技术人发现用简单的方法就可以高产率容易地得到高纯度的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物，该方法包括在溶剂中，用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸或其盐处理外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐以形成新的非对映异构体盐的步骤，从而完成了本专利技术。更具体地说，在适当的溶剂中，用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸处理(±)-顺式-(2RS，3RS)-顺式-5--2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮形成二种新的非对映异构体盐，接着利用两种非对映异构体盐溶解度的不同使较低溶解度的非对映异构体盐结晶并与另一种分离，从而可以得到光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮 卓衍生物。按照本专利技术，即使不再重结晶也很容易以高产率得到高纯度的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。本专利技术的目的是提供制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的新方法，该衍生物是制备如盐酸硫氮酮药物的有用的合成中间体。本专利技术的另一目的是提供新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的3-溴樟脑-9-磺酸加成盐，该化合物是制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的中间体。本专利技术的另一目的是提供了用所述光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物制备光学活性的3-低级链烷酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法。按照本专利技术的方法，通过用光学活性的d-或1-3-溴樟脑-9-磺酸或其盐处理外消旋的式顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐可以制备式的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐 其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2是相同或不同的低级烷基，在上述处理之后得到两种下式的非对映异构体盐 其中的符号与上述定义相同，利用两种非对映异构体盐溶解度的差异从两种非对映异构体盐的混合物中分离和收集一种非对映异构体盐，把收集到的盐转化成游离碱或式以外的非对映异构体盐。在本专利技术中，式和式的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的环A和环B相同或不同，是未取代的苯环或在其任意位置上由选自低级烷基、低级烷氧基和卤原子取代的苯环，以及R1和R2是相同或不同的低级烷基。低级烷基基团的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。低级烷氧基基团的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。卤原子的实例包括氯、溴、氟或碘。其中，优选的环A的实例包括式的苯环 其中R是氢原子、甲基、甲氧基或氯，优选的环B的实例包括由甲氧基或甲基在其4-位取代的的苯环，优选的R1和R2的实例包括甲基。优选的环A的实例包括未取代的苯环，和优选的环B的实例包括由甲氧基或甲基在其4-位取代的的苯环。另外，优选的R1和R2的实例包括甲基。更优选的环A的实例是未取代的苯环，和更优选的环B的实例是由甲氧基在其4-位取代的的苯环，更优选的R1和R2的实例是甲基。本专利技术的方法是按下述进行的在适当的溶剂中用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸处理外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物，如果必要，加热混合物以溶解得到的非对映异构体盐，冷却混合物，并且搅拌以形成较低溶解度的非对映异构体盐的结晶，收集沉淀的结晶并把该盐转化成游离碱或其酸加成盐。按照本专利技术，所需的光学活性化合物可由外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物得到。这就是说，当使用d-3-溴樟脑-9-磺酸作为拆分试剂时，得到(2S，3S)-顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物，当使用1-3-溴樟脑-9-磺酸作为拆分试剂时，得到(2R，3R)-顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。本专利技术中用作起始原料的外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物不仅仅可以是(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体的1∶1混合物(即真正的外消旋体)，而且可以是两种异构体的任意比例的混合物。外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物可以游离碱的形式或以其酸加成盐(例如，与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸的盐，或与有机酸如草酸或苯磺酸的盐)形式使用。本专利技术对用作拆分试剂的光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸可以游离酸的形式或以其盐的形式使用。本专利技术对用作拆分试剂的光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸的量没有特别的限制，但是，相对于1摩尔外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物优选拆分试剂的量为0.5-1.5摩尔。本专利技术所用溶剂的优选的实例包括水；醇如甲醇、乙醇或异丙醇；酮如丙酮或甲乙酮；酯如乙酸乙酯；芳香烃如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如氯仿；或饱和的脂肪烃如己烷或环己烷。上述溶剂可以单独使用，或者如果需要，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备光学活性的下式［１］顺式－３－羟基－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物或其酸加成盐的方法：＊＊＊ ［２］其中环Ａ和环Ｂ是取代的或未取代的苯环，以及Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的低级烷基，该方法包括在溶剂中用光学活性的ｄ－或１－ ３－溴樟脑－９－磺酸或其盐处理外消旋的式［１］顺式－３－羟基－１，５－苯并硫氮杂＊化合物或其酸加成盐，以形成式［２］的两种非对映异构体盐：＊＊＊ ［１］其中的符号与上文定义相同，利用两种非对映异构体盐溶解度的差异分离和收集较低溶解度 的光学活性非对映异构体盐，并把分离到的盐转化成游离碱或式［２］以外的非对映异构体盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉冈龙藏，山田真一，柴谷武尔，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]