治疗肺病的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及将磷酸二酯酶４抑制剂与抗炎性皮质类固醇结合给药治疗肺病如慢性梗阻性肺病或哮喘。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及预防或减少肺病症状发作或治疗或减少肺病严重病情的组合物和方法。具体来说，本专利技术涉及将磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和抗炎性皮质类固醇联合给药治疗由PDE4调节的肺病的组合物和方法。
技术介绍
肺病的形成是由多种传递质引起的这一事实，使得发现新的肺病治疗剂很困难。所以消除单一传递质的影响似乎不可能对慢性哮喘的三个因素都有实质性影响。另外一种“传递质途径”是调节决定着肺病病理生理的细胞活性。这类方法之一是提高cAMP(环状3’，5’-单磷酸腺苷)的水平。环状AMP已被证实它是调节多种激素、神经传递质和药物生物反应的第二种信使；[Krebs Endocrinology Proceedinys of the 4th International Congress ExcerptaMedica，17-29，1973]。当适当的拮抗剂与细胞表面特殊受体结合时，腺苷酸环化酶就被激活，将Mg+2-ATP加速转化为cAMP。环状AMP能够调节大多数，但不是全部的可对外源性(过敏性)哮喘的病理生理起作用的细胞活性。因此，cAMP的升高会产生的有益效果，包括1)对气道平滑肌的松弛，2)对乳突细胞传递质释放的抑制，3)对中性粒细胞脱粒的遏制，4)对嗜碱性粒细胞脱粒的抑制，以及5)对单核细胞和巨噬细胞激活的抑制。所以，可激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物应当有效抑制对气道平滑肌和各种炎性细胞不适宜的激活。cAMP失活的主要细胞机理是用称之为环状核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)同功酶族中的一种或多种水解3′-磷酸二酯键。现已表明独特的环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE4决定着气道平滑肌和炎性细胞中的cAMP的降解。[Torphy，“磷酸二酯酶同功酶抗哮喘新药剂的潜在目标”，哮喘新药，Barnes编辑，IBC技术服务有限公司，1989]。研究显示对这种酶的抑制不仅产生了气道平滑肌的松弛，而且也抑制了乳突细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞的脱粒，同时伴有对单核细胞和中性粒细胞激活的抑制。而且，当适当的激素或内分泌物将靶细胞的腺苷酸环化酶活性提高时，PDE4抑制剂的有益效果就被显著地增强，体内的情况可能就是这样。所以当前列腺素E2和前列环素(腺苷酸环化酶的激活剂)的水平升高时，PDE4抑制剂就会对肺有效。这类化合物对支气管哮喘的药物疗法提供了一种独特的方法并且它们比目前市售药剂有显著的治疗优点。另外，按照许多肺病的病因包括多种传递质的事实可以使用结合疗法。在本专利技术中，提出了PDE4抑制剂和抗炎性皮质类固醇的组合治疗肺病，特别是，用吸入法投送一种药物。这种组合尤其适用于治疗慢性梗阻性肺病(COPD)或哮喘。专利技术概述第一方面，本专利技术涉及一种治疗哺乳动物肺病的方法，包括向需要这种治疗的患者将有效量的PDE4-特异性抑制剂和有效量的抗炎性甾族药剂共同或分开和连续地给药，其中连续给药的时间可长可短。第二方面，本专利技术涉及一种治疗哺乳动物肺病的组合物，它含有有效量的PDE4-特异性抑制剂，有效量的抗炎性甾族药剂和药学上可接受的赋型剂。本专利技术的详细描述本专利技术所涉及的组合疗法包括将PDE4抑制剂和抗炎性甾族药剂一起给药来预防肺病的发作或治疗已有的症状。这些化合物可以单一剂型一起给药。或者它们以两种相同或不同的制剂给药。更详细地说，可以分别以口服制剂提供两种药物，或者一个是口服制剂而另一个是吸入剂，或者两种药物都以吸入剂型提供。它们可以同时给药。或者它们在相近的时间或较远的时间给药，例如早晨给药一种药而晚上给药第二种药。该组合可用于预防或症状发作之后。有时，该组合可用来预防肺病的发展或阻止功能如肺功能的下降。用于本专利技术的PDE4-特异性抑制剂可以是已知抑制PDE4酶或发现起PDE4抑制剂作用的和只是PDE4抑制剂的任何化合物，不是既可抑制PDE族的其他成员又可抑制PDE4的化合物。关于PDE4催化形式的IC50，一般优选使用IC50比为0.1左右或更大的PDE4拮抗剂，其中的IC50是与环戊苯吡酮高亲和性结合的PDE4催化形式的IC50除以与环戊苯吡酮低亲和性结合形式的IC50。用于治疗炎症和作为支气管扩张剂象茶碱和己酮可可豆碱(pentoxyfyllin)药物的PDE抑制剂在所有组织中都能够无差别地抑制PDE同功酶。但是因为这些化合物明显能够非选择性地抑制所有组织中的全部5种PDE同功酶组，所以它们具有副作用。这类化合物可以有效治疗目标疾病，但具有不希望的副作用，如果能够将这些副作用避免或减至最小，就会增加这种方法治疗某些疾病的总治疗效果。例如，用已被开发为抗抑郁剂的PDE4选择性抑制剂环戊苯吡酮的临床研究表明它有促神经的活性并对胃肠道产生影响如胃灼热、恶心和呕吐。为了本公开目的，将可与R和S的环戊苯吡酮低亲和性结合的cAMP催化部位称之为“低亲和性”结合部位(LPDE4)而将可与环戊苯吡酮高亲和性结合的另一种形式的催化部位称之为“高亲和性”结合部位(HPDE4)。术语“HPDE4”不应当与用于表示人PDE4的术语“hPDE4”相混淆。建立和证实[3H]-环戊苯吡酮结合测定进行初始试验。以下实施例1将给出这项试验的细节。为了测定高亲和性结合活性和低亲和性结合活性是否都存在于相同基因产物上，用已知方法转化酵母并在6小时的发酵期追踪重组体PDE4的表达。用直接抗PDE4的抗体的蛋白质印迹分析表明PDE4的表达量随着时间而增加，生长3小时后达到最大。另外，大于90％的免疫反应产物在酵母溶胞产物的高速(100,00×g)上清液中。用蛋白质表达的同时也监控[3H]R-(-)-环戊苯吡酮结合和PDE活性。PDE4活性与环戊苯吡酮的结合活性是共同表达的，这表明两种功能存在于相同基因产物上。与蛋白质印迹分析的结果相似，发现85％以上的环戊苯吡酮-可抑制的PDE活性和[3H]-环戊苯吡酮结合活性都存在于酵母上清液的部分。总之，在系统中所表达的大多数重组体PDE4以LPDE4存在而只有少部分以HPDE4存在。所以，对重组体PDE4催化活性的抑制主要反映了化合物对LPDE4的作用。这样对PDE4催化活性的抑制能够用作化合物对LPDE4功效的指标。化合物对HPDE4的功效能够通过检测它们与[3H]R-环戊苯吡酮的竞争能力来评价。为了开发低亲和性和高亲和性环戊苯吡酮结合部位的SARs，用两种评价系统测定所选化合物的功效。使用标准化合物的试验结果用表格表示。正如所预期的，与其他部位如一种环戊苯吡酮是低亲和性结合剂的部位相比在环戊苯吡酮证实高亲和性结合的部位处，某些化合物在与[3H]-环戊苯吡酮竞争中明显更有效。高亲和性结合与低亲和性之间的SAR联系较差，得出结论是抑制高亲和性的[3H]-环戊苯吡酮结合的SAR不同于低亲和性环戊苯吡酮结合部位结合的SAR。现在已知在能与抑制剂相互作用的人单核细胞重组体PDE4(hPDE4)上至少有两种结合形式。对这些观察的一种解释是hPDE4存在两种不同的形式。一种高亲和性地结合环戊苯吡酮和旦布茶碱(denbufylline)而另外一种低亲和性地结合这些化合物。用于本专利技术的优选PDE4抑制剂是那些具有有益于恢复健康的治疗比的化合物，即当酶是可低亲和性结合环戊苯吡酮的形式时可优选抑制cAMP催化活性的化合物，由此降低明显与环本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肺病的方法，包括向需要这种治疗的患者将有效量的ＰＤＥ４抑制剂和抗炎性皮质胆固醇以结合形式、分开形式，或分开和连续形式给药，其中连续给药的时间可长可短。

【技术特征摘要】
US 1999-11-2 60/163,1581.一种治疗肺病的方法，包括向需要这种治疗的患者将有效量的PDE4抑制剂和抗炎性皮质胆固醇以结合形式、分开形式，或分开和连续形式给药，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得N古德费洛，理查德尼曼，西奥多J托菲，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]