本发明专利技术公开了一种制备碱金属－反式－［四氯二（１Ｈ－吲唑）钌（Ⅲ）酸盐］的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及化学合成，具体地涉及一种制备碱金属-反式-[四 氣二(1H-p引唑)钌(III)酸盐的方法。
技术介绍
本领域中已知多种钌酸盐化合物可用作抗癌化合物。参见例如美国 专利4,843,069、 PCT公开文本WO 9736595和美国申请公开文本 2005032801。特别地，化合物钌络合物盐吲唑鎗-反式-[四氯二(lH-巧l唑) 钌(III)酸盐1 (KP1099 )和钠-反式-[四氯二(lH-吲唑)钌(III)酸盐l (KP1339)已在诱导广谱癌细胞的细胞凋亡中显示出极强的药效。鲞 见例如Kapitza et al" J.Cancer Res.Clin.Oncol., 131(2): 101-10(2005)。制备钠-反式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III)酸盐(KP1339)的现有方法 4艮繁杂。例如，W. Peti et al.， Eur. J. Inorg. Chem. 1999， 1551-1555 7〉开 了以下合成方案。<formula>formula see original document page 4</formula>在此方法中，由于四曱基氯化铵盐的溶解度有限，第二步需要大: 溶剂。该方法效率低，需要改进的替代合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备碱金属-反式-[四氯二(lH-吲唑)钌(III)酸盐的有效便捷方法。具体地，本专利技术提供了一种制备化合物M-反式-的方法，其中M是一种碱金属阳离子，所述方法包括下列 步骤(l)使丐l唑鐵-反式-和吲唑的无机 盐；以及(2)使用基本不溶于水的第二有机溶剂将所述吲唑从所述M-反 式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III)酸盐I中萃取出来。本专利技术的前述和其他的优势和特征，以及实现所述优势和特征的方 式，将通过下文结合所附的说明示例性实施方案的实施例对本专利技术进行 的详细描述而更加显而易见。具体实施例方式本专利技术提供了一种制备化合物M-反式-与所述碱金属阳离 子M的一种无机盐在一种任选地与水溶性第一有机溶剂混合的水溶液 中反应，生成化合物M-反式-和吲唑的无 机盐；以及使用基本不溶于水的第二有机溶剂通过萃取将所述吲唑从所 述M-反式-[四氯二(1H-丐1唑)钌(III)酸盐中除去。丐l唑鎗-反式-。因此，在本专利技术的方法中，使吲唑鎗-反式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III) 酸盐l与 一种碱金属阳离子M的无机盐在一种任选地与水溶性有机溶剂 混合的水溶液中反应。例如，可首先将化合物吲唑鐵-反式-[四氯二(lH-吲唑)钌(III)酸盐溶于一种任选地与水溶性有机溶剂混合的水溶液中， 然后向其中加入一种碱金属阳离子M的无机盐。或者，可将化合物吲唑鎿-反式-[四氯二(iH-丐l唑)钌(ni)酸盐与一种碱金属阳离子m的无机 盐混合，并溶解于一种任选地与水溶性有机溶剂混合的水溶液中。亦或，可首先将一种碱金属阳离子M的无机盐溶于一种任选地与水溶性有机 溶剂混合的水溶液中，然后用所得混合物溶解化合物吲唑鐵-反式-[四氯 二(1H-丐I唑)钌(III)酸盐。优选地，将化合物丐l唑鐵-反式-与总液体(任选地与一种有机溶剂混合的水溶液)之间的比例(重 量/体积)可为例如约1:10至约1:500，优选约1:90-1:200。所述碱金属阳离子M可以为任意碱金属离子，但优选为钠或钾阳 离子。所述无机盐可以为硫酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢 盐、磷酸二氢盐、甲酸盐等。优选地，所述无机盐基本不具有亲和力， 以便与钌配位。在一个优选实施方案中，所述无机盐为磷酸二氢钠 (NaH2P04)或其溶剂化物。化合物吲唑鎗-反式-[四氯二(lH-吲唑)钌(III)酸盐与所述无机盐的 摩尔比可为例如从约1:1至约1:50,优选从约1:1至约1:5和从约1:1 至约1:1.1或1:1.2。化合物丐l唑錄-反式-[四氯二(iH-吲唑)钌(ni)酸盐与无机盐的反应 一旦完成，即将吲唑用另一种基本不溶于水的有机溶剂("吲唑萃取溶 剂")萃取除去。即，所述吲唑萃取溶剂基本不与水混溶，但吲唑可充 分地溶于该有机溶剂。另外，所述非水溶性有机溶剂必须也能够形成与 上述反应使用的水溶性有机溶剂分离的相。所述吲唑萃取溶剂的实例包括，但不局限于，囟化烃，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷； 脂族烃，如正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、环己烷、环戊烷；芳香 化合物，如苯和甲苯；以及醚，如乙醚、二异丙基醚和MTBE。优选 卣代烃，如二氯甲烷。因为吲唑溶于所述非水溶性有机溶剂，所以可使用所述非水溶性溶 剂从水溶性或水相中萃取吲唑。萃取过程中，弃去含吲唑的非水溶相。 正如技术人员所能理解的，非水溶性有机溶剂的所需量可以根据待萃取 的丐l唑量和上述反应混合物的体积而变化。以例如1000:1至1:1、优选 600:1至约10:1的非水溶性有机溶剂与化合物吲唑鎗-反式-[四氯二(lH-吲唑)钌(HI)酸盐l的重量/重量比萃取三或四次，可使最终的水相中具有 足够的纯度。任选地，在萃取丐l唑之后，对含有碱金属盐即M-反式-与所述有机溶剂的重量/体 积比可为从约1:10至约1:1000,优选从约1:100至约1:500。萃取步骤 可重复数次以达到最佳效果。优选地，在所述萃取步骤之前，先用碱金 属阳离子M的中性无机盐将含M-反式- 的水相饱和，以降低M-反式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III)酸盐在水相中的 溶解度，并在萃取过程中促使其进入有机相。合适的盐包括，但不局限 于，氯化物盐(例如NaCl、 KC1)和硫酸盐(Na2S04),当M为钠时 优选使用NaCl。萃取之后，可通过与另一种较低极性有机溶剂("沉淀溶剂")混 合而使M-反式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III)酸盐从有机相、即钌络合物萃 取溶剂中沉淀出来。这种较低极性有机溶剂的实例包括，但不局限于， 醚，如乙基醚(例如二乙基醚)、甲基叔丁基醚、石油醚；和烃类，如 正戊烷、正己烷和环己烷；及其结合物。正如本领域技术人员所能理解 的，所述较低极性有机沉淀溶剂的所需量可根据钌络合物的碱金属盐的7量和极性有机相，即钌络合物萃取溶剂的体积而变化。例如M-反式-[四 氯二(lH-吲唑)钌(III)酸盐l和所述沉淀溶剂的重量/体积比可为从约 1:10至约1:1000,优选从约1:100至约1:500。优选地，所述沉淀/结晶步骤在从约rc至约25x:、优选从约3匸至约iox:、更优选约5匸进行。沉淀物/晶体M-反式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III)酸盐l可被过滤并用相同 或不同的沉淀溶剂洗涤。任选地，可将沉淀物/晶体M-反式-[四氯二(lH-丐I唑)钌(III)酸盐重新溶于水中并冻干。"'、n一 (S，.. 1 .,.,ac< I 、aA一H冻干■Na，实施例:将343 g (573 mMol)丐l唑絲-反式-[四氯二(lH-丐l唑)钌(III)酸盐溶于411 g (2.98 Mol) NaH2P04 H20与23升水和8.6升丙酮的混合物中。搅拌所述混合物直至获得透明溶液，然后用3X34升CH2Cl2萃取，弃去CH2Cl2相。水相在用NaCl (约3.4 kg)饱和的条件下用34 升乙酸乙酯(IOO份)萃取。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备化合物Ｍ［四氯二（１Ｈ－吲唑）钌（Ⅲ）酸盐］的方法，其中Ｍ是一种碱金属阳离子，所述方法包括下列步骤： 使吲唑鎓－反式－［四氯二（１Ｈ－吲唑）钌（Ⅲ）酸盐］与所述碱金属阳离子Ｍ的一种无机盐在一种水溶液或一种水溶液与水溶性第一有机 溶剂的混合物中反应，生成化合物Ｍ［四氯二（１Ｈ－吲唑）钌（Ⅲ）酸盐］和吲唑的无机盐；以及 使用基本不溶于水的第二有机溶剂通过萃取将所述吲唑从所述Ｍ［四氯二（１Ｈ－吲唑）钌（Ⅲ）酸］中除去。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B开普勒，
申请(专利权)人：尼基制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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