用于迅速释放活性物质呈亲水性聚合物薄膜形式的多层制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种薄膜形式的多层制剂，该薄膜由亲水聚合物组成，用于将薄膜层中所含的物质迅速地释放到液体环境中。该制剂的特征在于相邻层之间彼此不同，这些相邻层之一可溶于非水性溶剂中，而相应的邻接层不溶或难溶于该非水性溶剂中。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种薄膜形式的多层制剂，该薄膜由聚合物构成，适于将其中所含的物质在短时间内输送到周围的环境中。本专利技术具体地涉及上述类型的制剂，该制剂的层中含有药理活性物质。本专利技术还涉及制备这种制剂的方法，以及该制剂的用途。
技术介绍
在输送活性成分特别是药物形式的活性成分的系统中，对于某些使用领域，需要在短时间内将相当大量的药理学活性物质释放到人类或动物体中。这可以如此来实现，例如，将药物形式的剂型瞄准于相对于体积尽可能大的表面积。根据扩散定律，这增加了组分到周围环境的输送速度。但是，增加表面积是有限制的，因为物质输送性组合物在另一方面还必须尽可能地紧凑，以便赋予系统足够的强度并使之能够容易处置。因此，举例而言，口服剂型的面积就不能无限制地增加。迅速释放活性成分同时又具有紧密性的要求，可通过其中含有溶解、乳化或悬浮形式的活性成分的薄膜形式的剂型来满足。因为沿薄膜厚度方向的尺寸较小，扩散途径短，因而溶解所需的时间也短，所以可以获得高的释放速度。已知可以用亲水性聚合物作为成膜剂来制造这种薄膜，其中需要时，可以添加助剂来调整薄膜的物理化学参数，化学稳定性和/或味道。这种薄膜可以通过在亲水性溶剂(通常为水)中制备含有聚合物基质的溶液来获得。将该溶液与活性成分和助剂混合，并涂布在由塑料或金属制成的处理过的片材上。随后通过干燥除掉溶剂，留下的聚合物基质即为薄膜。不过，经由此方法仅能获得一定的最大薄膜厚度，干燥动力学为其限制因素。可能的涂布速度，特别是对于水性系统，会因为相当高的蒸发热而在组合涂布和干燥机中较低，因而对以这种方式能够达到的薄膜厚度存在相应的限制。的确，这种较薄的薄膜具有较迅速地在体内溶解因而迅速地释放活性成分的优点。不过，由于制造方式限制了薄膜厚度，因此也导致对活性成分装载量的限制。正因如此，伴随单层薄膜的缺点是最大可能的总剂量低。若需要有具有所述性质的组合产品，这些薄膜可能还存在两种或多种活性成分，或者其它组成分例如添味剂(odorizer)的化学不相容性问题。确实，原则上可以通过对已经存在的含活性成分的薄膜，再连续施用多个相同的成膜溶液层，每次施用之后都进行干燥而获得多层涂层。不过，实际上，在任何情况下，这都会导致已经存在的层遭受随后施加的聚合物溶液中的溶剂的侵蚀或溶解。这一方面可能干扰生产工艺，另一方面可能会妨碍其中的各层彼此分开的真正多层系统的形成。实际上，先制备的层的溶解可以通过诱导其中的某种结晶过程而得以防止。但是，与此举相关的是薄膜层在水溶液中的溶解度不合需要地降低，这反过来又对活性成分的释放具有不利的影响。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种用以输送药理或其它活性成分的组合物，其在具有紧密尺寸的同时，还能够装载大量的活性成分，且在给药部位的迅速释放。特别期望这种组合物易溶于水性介质，例如体液之内。另一项要求是这种组合物能够使互相不相容的活性成分或其它组成分的一起给药。还打算提出一种低复杂性的方法，利用该方法可以制备所述的组合物。该目的可以通过权利要求1及其从属权利要求的薄膜形式的多层制剂而意想不到地得以实现，其中还描述了更有用的实施方案以及有利的制备方法和应用。根据本专利技术，该目的可以通过亲水性聚合物薄膜形式的多层制剂中的相邻层彼此互不相同来实现，其不同之处在于任何情况下均有一层可溶于非水性溶剂，而相应的邻接层不溶或仅微溶于其中。这种构造使该制备方法能够这样，即先由存在于溶液中(例如水中)的亲水聚合物制备含有活性成分的薄膜层(“基片”(basic sheet))，然后将另一成膜聚合物溶液施用于已存在的基片上，后面的聚合物溶解于先制成的基片所不溶或仅微溶的非水性溶剂中。举例来说，基片可以包括可溶于水中的聚合物或聚合物混合物，而用于后续相邻片层的聚合物或聚合物混合物则可溶于高级醇或氯仿中，同时基片层中的聚合物却不溶于这些有机溶剂。不过，在后续施用的层中的聚合物可溶于有机溶剂的事实并不排除后者也易溶于水。能够按所述的方式，用第二(或更多)含活性成分的层涂布已经存在的层，使已经存在的层不被制备相邻薄膜层时使用的溶剂所侵蚀或溶解。可以使各层保持小的厚度，因为由此能够制成多层结构，且具有制备期间能够降低干燥时间的优点。根据本专利技术的多层系统能够装载比单层系统高的活性成分，总装载量是与所存在的层数成正比。这种较高的活性成分装载量是在不需要容忍薄膜表面增加及紧密性损失的情况下达到的。多层结构还能使彼此在化学上互不相容的活性成分或其它可释放的组分存在于相同制剂中，但在不同的层内。按这种方式，互相不相容的活性成分，添味剂或其它组分可以在空间上彼此互相隔开，并且使组合产品的制备成为可能，否则制备具有薄膜状剂型的组合产品将是不可能的。此外，还可以通过将彼此不相容的组分分配在不同的薄膜层中提高这种药物形式的稳定性。由于本专利技术的薄膜形式的多层制剂具有有利的表面积对体积的比例，因此，活性成分可以通过扩散迅速地释放到液体环境中。特别优选的本专利技术的实施方案是其中的薄膜层可溶于水中或水性系统，特别是人类或动物体液之中，不论其是否也可溶于非水性系统中的实施方案。按这种方式，可以进一步提高释放速度，特别是在生理条件下的释放速度。虽然多层结构的溶解时间比单层系统的长，不过对于适当的剂型其仍然是足够短的，因它并不是活性成分释放中的决定速度的步骤。还可能因为其它的原因，例如制剂是用来制备在口腔中使用的药物形式的，而希望制剂快速溶解。这可以通过选择成膜聚合物来实现，该聚合物一方面可溶于水，而另一方面也可溶于非水性溶剂或有机溶剂，只要后面的性质满足阻止已经制成的薄膜层在制备多层制剂的后续层中被溶解。具体实施方案在本专利技术的一个实施方案中能够实现的释放速度的特征在于，在生理液体或其人造模拟物中溶解面积不超过10平方厘米的制剂所需的时间不超过15分钟，优选不超5分钟，特别优选不超过1分钟。考虑到本专利技术的制剂用于将药理活性物质施用于人或动物的一种可能用途，优选它们能够根据其结构通过生理液体或其人造模拟物，优选人类或动物体液溶解这些薄膜，来实现自薄膜层的物质的释放。这可以通过选择适当的水溶性成膜聚合物和其它的可溶性添加剂来实现，本领域的技术人员都熟悉这种适当的聚合物或添加剂。本专利技术的薄膜形式制剂的聚合物层都适合作为基质以摄取及随后释放出多种类型的组分。优选用于此方面的物质选自药理活性成分，具有提神作用的物质，调味剂，添味剂及甜味剂。任何情况下，这些物质均可于单独或组合地存在于特定层中，不过需要考虑到这些物质彼此之间的相容性。薄膜层含有溶解，乳化或悬浮形式的活性成分或其它组分。特别优选的本专利技术的实施方案是在至少一层薄膜层内含有至少一种药理活性成分的实施方案。同样，一层或多层含有活性成分组合也是可能的。不过，也可以且有利地采用本专利技术制剂的变体，其包含至少两层彼此不同的物质或活性成分。以这种方式可以调配出含有相互不相容性物质的组合产品。该层状结构可以设计成可在很宽范围内变化的结构。这样，一方面可以是那些从基片层开始，按所述方式在其一侧连续施用其它层的复合物。另一方面，也可以是在基片层两侧(上侧和下侧)都施用其它层，且需要时施用更多层的对称结构。在特别优选的实施方案中，该组合物包括两层水溶性层，其中一层可另外溶于有机溶剂或这种溶剂的混合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种薄膜形式的多层制剂，该薄膜由亲水聚合物组成，用于将薄膜层中所含的物质迅速地释放到液体环境中，该制剂的特征在于，相邻层之间的区别在于每一情况下均有一层可溶于非水性溶剂中，而相应的邻接层则不溶或仅微溶于其中。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯克鲁姆，
申请(专利权)人：罗曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]