用于疼痛治疗及成瘾治疗的经粘膜施用氧可酮或与之相当的活性成分于口腔中的扁平状药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种扁平、薄膜、纸张或长方形的医药制剂，其在水性介质中降解，并且用于口腔中活性成分的经粘膜给药，其特征在于所述的制剂含有氧可酮（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）或与氧可酮相当的活性成分，或者氧可酮或药理上相当的活性成分的治疗上合适的盐。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种扁平状药物制剂，其用于氧可酮(oxycodone)或药理上与之相当的活性成分在口腔区域经粘膜给药，并且涉及这种药物制剂在疼痛治疗以及对鸦片制剂(opiate)和古柯碱(cocaine)依赖的替代治疗医疗中的用途。本专利技术特别涉及能够在水性介质中崩解并且呈薄片、薄膜、纸张或薄饼(wafer)状的上述类型的药物制剂。本专利技术还包括制备这种药物制剂的适宜的方法。
技术介绍
鸦片制剂用于疼痛治疗时对用于此目的的剂型有特殊的要求。最主要的困难在于为每个病人主观感受到的疼痛即根据需要调整剂量。在此方面，目的在于避免使病人承受过份的疼痛和因为过量剂量而造成的耐受性及可能的依赖性的发展。为此，希望和需要合适的活性成分和剂型，其能够迅速提供止痛效果，以便需要时快速调整所需的剂量。为此，活性成份和剂型必须保证在尽可能短的时间内及时地进入血液。另外，此剂型必需允许病人自己以不复杂的同时又可靠的方式施用。常规的剂型，例如在胃中崩解并在那里释放活性成份的片剂，因为其效果通常只在长时间延迟之后才会显现，所以是不合适的。虽然这一缺点可以凭借在口中崩解且其活性成分通过口腔粘膜吸收的片剂而减少，但在此方面还必需考虑到有大部分的活性成份制剂会伴随着唾液而到达胃中，因此无法通过口腔粘膜进行快速吸收。此外，活性成分经肠胃吸收后，接着会在肝脏中进行较快的代谢分解(第一遍作用)(first-pass effect)。以为这些及其它的理由，扁平状的剂型如呈薄膜状或薄饼状的制剂是有利的。当药剂以此种形式应用于例如口腔粘膜时，这相对于面积而言的小厚度可以造成短扩散的路径。这可以导致制剂在唾液的作用下快速溶解，并相对应地导致活性成份快速地释放，使活性成分可以被口腔粘膜直接和快速吸收。已经为各种用途开发并制备了扁平状活性成份的载体。这些剂型的基础可以参考DE-A 2746414所提供的资料，其描述一种类似薄片的活性成份、粘合剂及其它赋形剂的带状物。在此情形，由于厚度、密度以及宽度均匀，所以带状物的单位长度与其中存在的活性成份的剂量之间存在直接的关系。其它申请人也认识到了能够连续施药的优点，并在具体的个别的变体中进行了描述。因此，德国专利3630603描述了一种扁平状的载体物质，例如具有含活性成分的涂层的隔离纸，在事先分割成剂量单位之后，可以从载体材料上剥离剂量形式的涂层。DE-A 19652188描述一种扁平状的药物制剂，其适合在口腔中施用并释放鸦片制剂止痛剂叔丁啡(buprenorphine)。然而，以此种剂型，其中存在活性成分的量的大部分会随着唾液转移到胃中，并且被代谢，因为此种剂型不具有足够的或不存在粘膜粘附性。的确，扁平状剂型的一般优点在现有技术中是已知的，例如在前述的现有技术中，其快速递送活性成份及能够更简单给药，也能够不连续地摄取，也就是说不需要液体的帮助，而且还具有生产上的优点，在生产期间能够印刷，藉此可以提高摄入的可靠性。尽管具有所述的优点，但是此种扁平状剂型到目前为止还是极少被接受。推测而言，许多药物制造者评估其优点较常规剂型相比太轻微，所以似乎不值得开发此类产品并寻求药品法规的批准。另外一个因素是需要大量的投资，因为可用的机器及现存的技术知识无法用于这些新型的产品。很明显，似乎无法证明这种转换的费用是正当的，因为通常认为这些扁平状的剂型在治疗及经济上的利益没有大到足以和常规的药剂如片剂相比拟的程度。特别是当这些活性成份可以在任何情况下经口施用时，开发可替代剂型的成本是一个障碍，即使与之相关的优点是已知的。非常适于经口给药的止痛活性成份包括已成功地用于疼痛治疗多年的鸦片制剂氧可酮。经口给药之后，其三分之二是可生物利用的，即其出现在血流中至非常有效的程度。然而，在口腔中经粘膜例如经口腔或舌下粘膜给药的先决条件是口腔粘膜对活性成分具有足够的渗透性，且要考虑到必需的剂量。而渗透性很大程度上取决于活性成份的物理化学性质。氧可酮即使在非常小量的情况下仍是有效的，而且具有良好的口腔吸收，平均作用时间为4至6小时。一般口腔给药的入血时间为15至30分钟，这一时间对于调节至需要的药剂量而言太长了，而且意味着病人在缓和到来之前不得不等候不必要长的时间。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供以扁平状活性成份载体为基础并具有其一般优点的药物制剂，与以常规剂型为基础的相同活性成分的药物制剂相比，该药物制剂通过与特定活性成份的组合而具另外的治疗和/或经济优点。此外，所述的活性成分以不存在现有技术中提及的缺点的方式释放于口腔中。具体地，本专利技术的目的是提供一种氧可酮的给药方式，其在口腔中释放活性成分而不具有现有技术中所描述的缺点。而且，该药物形式同时是安全的和使用简单的，并符合疼痛治疗或上瘾中断治疗的实际需求。本专利技术的目的进一步包括制备这种制剂的方法，该方法使得可以在竞争的情况下进行生产。意想不到的是，该目的可以通过能够在水性介质中崩解的扁平状药物制剂而实现，该药物制剂呈薄片、薄膜、纸张或薄饼状，并且含有氧可酮或与之相当的活性成份，或者氧可酮或药理上与之相当的活性成分的治疗上合适的盐。对于给用氧可酮而言，如下文中所述的权利要求1的新颖药物制剂从经济或治疗的观点来看，远优于常规的剂型，一方面它特别适于严重疼痛状态的止痛，另一方面适于以替代治疗或戒除实现计划的形式治疗对鸦片制剂或古柯碱的依赖。给药时，权利要求1的药物制剂可以直接接触口腔中的粘膜。给药之后，扁平的形状立即使剂型的至少约一半(总之是较大的)的表面积直接地定位于口腔粘膜上。因而，由制剂中释放出来的氧可酮发现两个特别利于进入身体的因素，即短的扩散距离及大的扩散面积。即使采用本专利技术的最简单的形状(其中在施用后或放入水性介质中之后的崩解时间仅为几分钟)，也可以显示出含氧可酮薄膜比含氧可酮的片剂优越。这种新颖制剂的有利特性是如此地显而易见，因为氧可酮即使在低剂量时仍是有效的。本专利技术将氧可酮的强大功效与扁平状经粘膜给药的剂型的良好的释放和传递特性组合起来。这意味着本专利技术可以提供药物制剂，该药物制剂可以有效和迅速的方式在体内提供高度有效的止痛作用。在此方面，本专利技术利用了口腔粘膜因为氧可酮的物理化学性质而对该活性成份具有良好渗透性的事实，这就是氧可酮为什么特别适于经口腔或舌下给药的原因。给用这种新颖药物制剂与身体吸收之间的短的时间延迟表明，病人可以快速地感觉到缓解，而且在需要时，可以加入更多的药物制剂的单位剂量，以便按需要逐步增加剂量，如此即可避免不适当的高剂量或者过剂量。从某种程度上，可以根据存在的痛觉的需要“滴定”本专利技术的药物制剂。这种方法还适于避免耐受性的发展。具体实施例方式这种新颖的药物制剂优选用于氧可酮或其药理上可接受的盐或其它药理上可接受的氧可酮衍生物的经口腔粘膜给药。虽然氧可酮(需要时为其治疗上允许的盐的形式)是最优选的活性成份，但本专利技术也包括药理上与氧可酮类似或相当的活性成份，因为所述的本专利技术的优点也可以应用于其上，尽管应用的程度不同。具体地，“药理上与氧可酮类似或相当的”其它适宜的活性成分是指那些鸦片制剂或是类鸦片制剂(opioide)，因为它们中的大多数不仅在药物动态学(pharmacodynamic)而且在药物动力学(pharmacokinetic)上与氧可酮相似，即较低剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种扁平状的药物制剂，其可在水性介质中崩解，并且呈薄片、薄膜、纸张或薄饼状，用于口腔中活性成份的经粘膜给药，其特征在于所述的制剂含有氧可酮或与氧可酮相当的活性成分，或者氧可酮或药理上相当的活性成分的治疗上合适的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：博多阿斯马森，马库斯克鲁姆，
申请(专利权)人：罗曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]