具有５－ＨＴ６受体亲和力的４’取代的化合物制造技术

本发明专利技术提供了对５－ＨＴ６受体具有亲和力的式（Ｉ）化合物，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、ｘ和ｎ如说明书所定义。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物以及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及血清素5_HT6亲和力的领域。更具体地讲，本专利技术涉及对5_HT6受体具 有亲和力的新化合物，特别是具有选择性5_HT6亲和力的化合物、制备这些化合物的方法、 包含这些化合物的组合物及其使用方法。
技术介绍
人5-羟色胺-6 (5_HT6)受体——最近克隆的血清素能受体之一，是一种440个氨 基酸的多肽，它具有G蛋白偶联受体典型的7个跨膜结构域。它是介导神经递质5-羟色胺 (5-HT，血清素)的作用的14种受体之一 (Hoyer等人，Neuropharmacology, 1997,36 :419)。 在跨膜区域内，人5HT6受体显示与其它人5-HT受体约30-40%的同源性，且发现它与腺苷 酸环化酶正偶联。 5HTe受体mRNA主要定位于脑的伏核、纹状体、嗅结节、黑质和海马中(Ward等人， Neuroscience， 1995,64 :1105)及其对一些治疗重要性的抗精神病药和抗抑郁药具有高亲 和力的事实表明，这种受体在治疗精神分裂症和抑郁中可能起作用。事实上，原型非典型 抗精神病药氯氮平对5HT6受体比对任何其它受体亚型显示更大的亲和力(Monsma等人， J. Pharmacol. Exp. Ther. ，1994,268 :1403)。 尽管5HT6受体具有独特的药理特征，但是选择性激动剂和拮抗剂的缺乏妨碍了对 受体功能的体内研究。最近的实验表明，用定向于5HTe受体mRNA的反义寡核苷酸进行的 长期脑室内治疗诱发了大鼠的行为综合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。接受反义治疗的大 鼠中的这种综合征被阿托品(一种毒蕈碱拮抗剂)剂量依赖性地拮抗，暗示5HTe受体参 与控制胆碱能神经传递。因此，5HTe受体拮抗剂可用于治疗记忆功能障碍(Bourson等人， J. Pharmacol. Exp. Ther. ， 1995,274 :173)和用于治疗其它中枢神经系统(CNS)障碍。 除其在纹状体、嗅结节和伏核中的mRNA定位之外，许多抗精神病药对5_HT6受体 具有的高亲和力表明这些化合物的一些临床作用可能是通过这种受体来介导的。与5-HT6 受体相互作用、剌激或抑制5-HT6受体的化合物被统称为5-HT6配体。特别是5-HT6选择 性配体已被认定为有可能用于治疗某些CNS障碍，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、 躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进 食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、 药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓类的戒断症状、精神分裂症、双相障碍以及 与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。预期这些化合物还可用于治疗某些胃肠 道(GI)病症如功能性肠病和肠易激综合征(参见例如B. L. Roth等人，J. Pharmacol. E邓. Ther. ， 1994，268，第1403-14120页，D. R. Sibley等人，Mol. Pharmacol. ， 1993，43， 320-327， A. J. Sleight等人，Neurotransmission, 1995， 11， 1-5禾口 A. J. Sleight等人，SerotoninID Research Alert， 1997， 2 (3) ， 115-8)。此夕卜，已经报道了 5_HT6拮抗剂和5_HT6反义寡 核苷酸在大鼠中具有减少食物摄取的作用(Br. J. Pharmac. ， 1999 Su卯l. 126，第66页和 J. PsychopharmacolS聊l. A64， 1997，第255页)。 因此，本专利技术的目的是提供在治疗与5_HT6受体相关或者受5_HT6受体影响的多种 中枢神经系统障碍中可用作治疗剂的化合物。 本专利技术的另一 目的是提供可用于治疗与5_HT6受体相关或者受5_HT6受体影响的 中枢神经系统障碍的治疗方法和药物组合物。 下列专利和专利公开也提供了本专利技术的相关背景。下面所引用的所有参考文献 都被全部引入作为参考，其引用程度如同每一个参考文献被单独引入作为参考一样。美 国专利6， 100， 291、6， 133， 287、6， 191， 141、6， 251， 893、6， 686， 374、6， 767， 912、6， 897， 215、 6， 903， 112和6， 916， 818 ;公开的美国申i青2005/0124603和2005/0171118。 专利技术概述 本专利技术涉及对血清素5_HT6受体具有亲和力，优选具有选择性亲和力的新化合物、 其使用方法及其合成。 此外，本专利技术提供了用于合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于 治疗患者的病症(例如情绪障碍和/或认知障碍)的方法和相应药物组合物，其中所述病 症与5_HT6受体相关或者受5_HT6受体影响。 专利技术详述 本专利技术包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)、或其药学上可接受盐的溶剂化物 <formula>formula see original document page 11</formula>其中B、 D、 E和G各自独立地是CH、 CR3或N ; 当ZZZ是双键时Q是C，并且当二是单键时Q是CH或N R1是S(VVr，其中 Ar选自式(A)-(E)<formula>formula see original document page 12</formula> K是CH或N ; 当二是双键时，M在各种情况中独立地是CH或N，并且当二是单键时，其独立地是CH2、 CR7、 N、 0、 NR7或S，其中至少一个M不是CH、 CH2或其中的R7是H的CR7 ; J是H、C(R7)3、N(R5)2、0R5或SR5 ; W是0或S ; m是l、2或3; p是l、2或3，前提是(m+p)是2、3或4; 各n独立地是0或1 ; x是0、l、2、3或4;---------表禾单键或双键, (A) 、 (B) 、 (C)和(E)中环碳原子上的各R7基团可包含1个以上的R7基团； R2是H、 Q-Ce烷基或COOR5 ; 1 3是卤素(例如，F)、硝基， 具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或者具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且未被取代或被卤素、(V4_烷基、C卜4_烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如CHF2或CF3)，或 杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、0或S原子，其未被取代或被卤素、羟基丄5—厂芳基、(V4_烷基、(V4_烷氧基、氰基、卤代(V4_烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡啶基)； R5在各种情况中独立地选自H或具有1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基(例如，CH》; R6是H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基(例如，CH3)，具有3至12个、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受盐的溶剂化物：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中　　Ｂ、Ｄ、Ｅ和Ｇ各自独立地是ＣＨ、ＣＲ↑［３］或Ｎ；　　当＊是双键时Ｑ是Ｃ，并且当＊是单键时Ｑ是ＣＨ或Ｎ；　　Ｒ↑［１］是ＳＯ↓［２］Ａｒ，其中：　　Ａｒ选自式（Ａ）－（Ｅ）　　＊＊＊　　Ｋ是ＣＨ或Ｎ；　　当＊是双键时，Ｍ在各种情况中独立地是ＣＨ或Ｎ，并且当＊是单键时，其独立地是ＣＨ↓［２］、ＣＲ↑［７、Ｎ、Ｏ、ＮＲ↑［７或Ｓ，其中至少一个Ｍ不是ＣＨ、ＣＨ↓［２］或其中的Ｒ↑［羟基、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基或其任何组合取代一次或多次，　　具有６至１４个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－４］－烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次，　　芳基烷基，其中芳基部分具有６至１４个碳原子且支链或直链的烷基部分具有１至５个碳原子，其中芳基烷基未被取代、在芳基部分被卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－４］－烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和／或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－基团各自任选地被ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ／Ｃ－代替，并且有一个或多个－ＣＨ↓［２］－基团各自任选地被－Ｏ－或－ＮＨ－代替，　　杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有５至１０个环原子，其中至少１个环原子为Ｎ、Ｏ或Ｓ原子，其未被取代或被卤素、羟基、Ｃ↓［５－７］－芳基、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或　　杂环－烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有５至１０个环原子，其中至少１个环原子为Ｎ、Ｏ或Ｓ原子，并且烷基部分为支链或直链的且具有１至５个碳原子，杂环－烷基未被取代、在杂环部分被卤素、ＯＣＦ↓［３］、羟基、Ｃ↓［５－７］－芳基、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和／或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－基团各自任选地被－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ／Ｃ－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-24 60/940,025;US 2008-1-22 61/022,734式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受盐的溶剂化物其中B、D、E和G各自独立地是CH、CR3或N；当是双键时Q是C，并且当是单键时Q是CH或N；R1是SO2Ar，其中Ar选自式(A)-(E)K是CH或N；当是双键时，M在各种情况中独立地是CH或N，并且当是单键时，其独立地是CH2、CR7、N、O、NR7或S，其中至少一个M不是CH、CH2或其中的R7是H的CR7；J是H、C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5；W是O或S；m是1、2或3；p是1、2或3，前提是(m+p)是2、3或4；各n独立地是0或1；x是0、1、2、3或4；表示单键或双键，(A)、(B)、(C)和(E)中环碳原子上的各R7基团可包含1个以上的R7基团；R2是H、C1-C6烷基或COOR5；R3是卤素、硝基，具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，R5在各种情况中独立地选自H或具有1至8个碳原子的烷基；R6是H或具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且各自未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；R7在各种情况中独立地选自H、卤素、C(O)R8、CO2R8或NR6COR8，具有1至12个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，且其中任选地有一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况中被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有1至8个碳原子的烷氧基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次，具有3至10个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，具有4至16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中芳基烷基未被取代、在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替，杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基部分为支链或直链的且具有1至5个碳原子，杂环-烷基未被取代、在杂环部分被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一个或多个-CH2CH2-基团各自任选地被-CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一个或多个-CH2-基团各自任选地被-O-或-NH-代替；或者其中两个R7部分以及与R7部分连接的两个碳原子合在一起形成一种环，其中所述的环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；R8在各种情况中独立地是H或具有1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次；R9是NR10R10或且R10在各种情况中独立地是氢或具有1至4个碳原子的烷基，该烷基为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次；条件是(i)如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一个M是S或O且其余的是C或CH，n是0，是双键且(A)通过吡啶基环与SO2部分相连，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶；(ii)如果B、D、E和G是C，Ar是(B)，其中n是1，一个M是NR7且W不存在，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶，和(iii)如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一个M是NR7且其余的是CH，R7是C(O)R8，n是1，各是单键且(A)通过吡啶基环与SO2部分相连，则位于结构I中的C4位上的环不是哌啶。F2008800172250C00011.tif,F2008800172250C00012.tif,F2008800172250C00013.tif,F2008800172250C00014.tif,F2008800172250C00015.tif,F2008800172250C00016.tif,F2008800172250C00021.tif,F2008800172250C00041.tif,F2008800172250C00042.tif,F2008800172250C00043.tif2.式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受盐的溶剂化物射B、 D、 E和G各自独立地是CH、 CR3或N ; 当=是双键时Q是C，并且当:iz是单键时Q是CH或N ; R1是S(VVr，其中； Ar选自式(a)-(p)条件是<formula>formula see original document page 5</formula>(R)-、 (S)和外消旋的其中K在各种情况中独立地是CH或N ; W是0或S ;X在各种情况中独立地是0或NR7 ; Y在各种情况中独立地是0、 NR7或S ;各q独立地是0或1 ; 各r独立地是0、l或2; 各s独立地是0、l、2或3 ; 各t独立地是0、l、2、3或4; 各y独立地是l、2或3;(a)-(p)中环碳原子上的各f基团可包含一个以上的f基团；R2是H、 C「Ce烷基或COOR5 ;R3是卤素，硝基，具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个碳原子 的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且未被取代或被卣素、C卜4-烷基、C卜4-烷氧基、氧代 基或其任何组合取代一次或多次，或杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子 为N、 0或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5—7-芳基、(V4-烷基、C卜4-烷氧基、氰基、卤 代C卜4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，R5在各种情况中独立地选自H或具有1至8个碳原子的烷基；R6是H或具有1至8个碳原子的烷基、具有3至12个碳原子的环烷基、或具有4至12个 碳原子的环烷基烷基，其各自为支链或直链的且各自未被取代或被卤素、C卜4-烷基、C卜4-烷 氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；R7在各种情况中独立地选自H、卤素、C(0)R8、 C02R8或NR6C0R8，具有1至12个碳原子 的烷基，其为支链或直链的且未被取代或被卣素、羟基、氰基、C卜4-烷氧基、氧代基或其任 何组合取代一次或多次，且其中任选地有一个或多个_CH2CH2-基团在每种情况中被-CH = CH-或-C三C-代替，具有1至8个碳原子的烷氧基，其为支链或直链的且未被取代或被卤素取代一次或多次...

【专利技术属性】
技术研发人员：R邓恩，TM源，W谢，A郑一姆，
申请(专利权)人：记忆医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]